Антидепрессанты в лечении боли

1. Введение
Хроническая боль - одна из важнейших проблем здравоохранения. Боль приносит страдания пациентам и приводит к значительным экономическим потерям. Распространенность хронических болевых синдромов в популяции составляет около 20% [8]. С патофизиологической точки зрения выделяют ноцицептивную (возникает при поражении тканей и связана с первичным раздражением периферических ноцицепторов), невропатическую (возникает при повреждении периферического или центрального отделов соматосенсорной системы) и психогенную боль. При этом у одного пациента в возникновении болевого синдрома могут сочетаться разные механизмы. Важно правильно оценить вклад каждого компонента боли, поскольку они требуют дифференцированной терапии [5,60].

Антидепрессанты появились в психиатрической практике во второй половине ХХ в. В 1962 г. были опубликованы сведения о том, что трициклический антидепрессант имипрамин уменьшает боли при поражении суставов в 60-70% случаев [50]. В двойном слепом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом и анкилозирующим спондилитом имипрамин проявил анальгетический эффект, превосходящий плацебо [78]. В обеих публикациях уменьшение боли обозначали как вторичный эффект по отношению к влиянию на депрессивное настроение. В настоящее время считают, что уменьшение болевого синдрома при использовании антидепрессантов не находится в прямой зависимости от их влияния на депрессивное настроение [52]. В то же время отмечено, что при лечении доксепином уменьшение боли связано с ослаблением симптомов депрессии [96]. Боль редко существует изолированно, поэтому такие эффекты антидепрессантов как изменение настроения, мышечная релаксация, улучшение качества сна часто сопутствуют влиянию на болевой синдром.

Лекарственные средства из группы антидепрессантов неоднородны. Согласно одной из классификаций выделяют шесть основных групп антидепрессантов: трициклические антидепрессанты (ТЦА); тетрациклические антидепрессанты (ТеЦА); селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС); селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН); селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН); ингибиторы монаминоксидазы (иМАО) [7].



2. Механизмы анальгетического действия антидепрессантов
Сведения о механизмах анальгетического действия антидепрессантов носят противоречивый характер. Это обусловлено тем, что в настоящее время нет адекватных моделей хронических болевых синдромов; при исследовании на животных эффект регистрируется после короткого промежутка времени, в то время как у человека анальгетическое действие развивается в течение нескольких дней.



2.1. Трициклические антидепрессанты
В 1987 г. М.В. Max и соавт. показали, что анальгетический эффект ТЦА не зависит от их действия на депрессивное настроение [52]. Позднее было установлено, что болеутоляющий эффект ТЦА развивается быстрее нежели антидепрессивный, в течение недели или менее, от начала терапии ТЦА и при использовании относительно небольших доз. Существует мнение, что анальгетический эффект ТЦА обусловлен рядом механизмов, как центральных, так и периферических (табл. 1).

2.1.1. Серотонинергичекий компонент
В эксперименте показано, что ТЦА оказывают бульбоспинальное нисходящее ингибирующее влияние на нейрональную активность в спинном мозге [12]. При применении антагонистов серотонина антиноцицептивный эффект ТЦА снижается: p-хлорофенилаланин уменьшает содержание серотонина в ЦНС, что приводит к уменьшению антиноцицептивного эффекта ТЦА [81,92]. Некоторые ТЦА нарушают обратный нейрональный захват серотонина [79]. Ряд ТЦА изменяют взаимодействие серотонина с рецепторами в нервной ткани [34].



2.1.2. Адренергический компонент
Адренергический компонент анальгетического действия ТЦА сходен с серотонинергическим – за счет усиления нисходящего бульбоспинального ингибирующего влияния. При использовании антагонистов норадреналина антиноцицептивный эффект ТЦА уменьшается [77,92]. При применении фентоламина (антагонист α1- и α2-адренорецепторов) совместно с ТЦА уменьшается антиноцицептивный эффект антидепрессантов [9]. Однако использование антагониста α1-адренорецепторов празозина совместно с ТЦА у мышей вызывало антиноцицептивный эффект. При применении амитриптилина совместно с антагонистом α2-адренорецептора RX821002 антиноцицептивный эффект также наблюдался [42]. Таким образом, предполагается, что ТЦА часть антиноцицептивного эффекта проявляют через взаимодействие с системой α2-, а другую - α1-адренорецепторов.



2.1.3. Опиоидергический компонент

Опиоидергические эффекты ТЦА могут являться первичным звеном в формировании их антиноцицептивного действия. При этом другие, возможно, последующие составляющие также существенны. В опытах на животных показано, что антагонист опиоидных рецепторов налоксон блокирует антиноцицептивный эффект ТЦА [9]. Подобным образом введение дельта-(δ)-опиоидного антагониста налтриндола с антидепрессантами сдвигает кривую антидепрессантов «доза-ответ» вправо. Таким образом, наблюдается снижение антиноцицептивного эффекта ТЦА, тогда как введение ингибитора катаболизма энкефалинов ацеторфана с антидепрессантами дотиепином или амитриптилином увеличивало их антиноцицептивный эффект [42]. Длительное применение антидепрессантов может изменять плотность опиоидных рецепторов [44] и увеличивать содержание опиоидов в некоторых структурах мозга [25].



2.1.4. N-метил-D-аспартатные рецепторы
Имипрамин и дезметилимипрамин предотвращают поступление ионов Са²⁺ внутрь культуры корковых нейронов крысы, воздействуя на NMDA-рецепторы. Другие ТЦА оказывают подобный, но менее выраженный эффект [70]. Антидепрессанты связываются с комплексом NMDA-рецептора. Длительный прием антидепрессантов повреждает NMDA-рецепторы [86].



2.1.5. Аденозиновые рецепторы
Известно, что аденозин в эксперименте вызывает анальгезию [74], а в периферической и центральной нервной системе антидепрессанты ингибируют обратный захват аденозина в культурах клеток нейронов [66]. Антиноцицептивный эффект антидепрессантов ингибируют антагонисты аденозиновых рецепторов [32].



2.1.6. Натриевые каналы
Блокада Na-каналов участвует в формировании анальгетического эффекта антидепрессантов [28]. Амитриптилин оказался наиболее эффективным среди ТЦА в отношении блокады этих каналов. За ним следуют доксепин и имипрамин (оба эффективнее бупивакаина), затем - дезипрамин (менее эффективен, чем бупивакаин). Нортриптилин - один из менее эффективных блокаторов натриевых каналов [91]. Установлено, что N-метилдоксепин блокирует натриевые каналы и проявляет свойства длительно действующего местного анестетика [90]. Амитриптилин более эффективен, чем бупивакаин на модели подкожной инфильтрационной анестезии [48], а также при интратекальном введении крысам и овцам [39]. При блокаде локтевого нерва у здоровых волонтеров обнаружено, что амитриптилин уступает бупивакаину, что не совпадает с результатами многочисленных исследований на животных [37]. Это может быть обусловлено тем, что оболочки нервов у человека толще, чем у крыс и могут служить барьером для проникновения амитриптилина к нервным волокнам. При проведении проводниковой блокады местным анестетиком совместно с ТЦА происходит более стойкая блокада натриевых каналов [22]. Однако, если сравнивать местный анестезирующий эффект антидепрессанотов с лидокаином, то активность N-фенилэтиламитриптилина в 50 раз выше чем у лидокаина, активность амитриптилина - в 8 раз, бупивакаина - в 4 раза. В то же время N-фенилэтиламитриптилин обладает узкой терапевтической широтой [40].



2.1.7. Кальциевые каналы
При кратковременном курсе антидепрессанты не оказывают заметного влияния на функцию кальциевых каналов, однако длительное применение циталопрама увеличивает плотность кальциевых каналов L-типа. Антиноцицептивный эффект антидепрессантов блокируется нифедипином [10].



2.1.8. Другие «мишени»
ТЦА блокируют гистаминовые Н₁- рецепторы, м- и н-холинорецепторы [74], что является причиной возникновения побочных эффектов антидепрессантов (например, сухость во рту, седация, затруднение мочеиспускания и др.).

На экспериментальных моделях показано, что некоторые ТЦА обладают противовоспалительным свойством. Так, при длительном введении имипрамина крысам, на кожу которых наносили каррагинан, вызывающий интенсивное воспаление, местный ответ значительно уменьшался [59]. Кломипрамин уменьшает признаки каррагинан-индуцированного воспаления дозозависимым образом, снижает содержание простагландина Е2 и концентрацию субстанции Р в воспалительном экссудате [18]. При длительном введении амитриптилина или имипрамина крысам с адьювант-индуцированным артритом отмечен антиноцицептивный эффект [21].

Показано, что при одновременном введении амитриптилина или имипрамина с формалином оба антидепрессанта уменьшали ответ первой и второй фазы формалинового теста. При длительном применении амитриптилина местно с формалином FOS-иммунная реактивность в заднем роге спинного мозга уменьшалась по сравнению с животными, которым вводили только формалин [46].



2.2. Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина
ТЦА вызывают эффект, действуя на различные механизмы ноцицепции. В то же время это обусловливает их многочисленные побочные эффекты. Предполагалось, что с внедрением в клиническую практику антидепрессантов с избирательным действием ТЦА будут вытеснены этими средствами, которые вызывают меньше побочных эффектов.

В тесте «горячей пластины» флувоксамин вызывал дозозависимый анальгетический эффект, в то время как флуоксетин и циталопрам проявляли слабые анальгетические свойства [76]. Анальгетический эффект этих СИОЗС не изменялся при введении антагониста опиоидных рецепторов налоксона. Напротив, при исследовании анальгетического эффекта пароксетина налоксон уменьшал анальгетический эффект. Таким образом, пароксетин может взаимодействовать с опиоидергической системой [30]. В том же исследовании пароксетин-индуцированная анальгезия ингибировалась 5-НТ₃ антагонистом одансетроном, но не 5-НТ₂ антагонистом кетансерином.



2.3. Ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина
Эти препараты составляют сравнительно новую группу антидепрессантов, которые используют для лечения хронической боли. Благодаря способности селективно воздействовать на различные звенья системы моноаминовых нейротрансмиттеров, они вызывают меньше побочных эффектов, чем ТЦА, ТеЦА и СИОЗС [60]. Милнаципран блокирует обратный захват серотонина и норадреналина в равной степени, в то время как дулоксетин имеет аффинность к серотонинергическим синапсам в 10 раз, а венлафаксин - в 30 раз более [89].

Двойное действие на серотонин- и адреналинергические механизмы обусловливает более выраженный эффект при лечении хронической боли, чем воздействие только на серотониновое звено. Антидепрессанты с двойным механизмом оказывают более длительное обезболивающее действие, чем те, что воздействуют только на одну из аминергических систем. Как серотонин, так и норадреналин вовлекаются в контроль боли через нисходящие пути болевой чувствительности. Предполагается, что анальгетический эффект этих антидепрессантов связан со способностью повышать активность норадреналина и серотонина в ЦНС и он независим от антидепрессивного эффекта. Эти вещества уменьшают восприятие боли за счет активации нисходящей системы серотонинергической и норадренергической ингибиции [4].



2.4. Антидепрессанты других групп
Ребоксетин относят к селективным ингибиторам обратного захвата норадреналина. Ребоксетин обладает небольшим (или не обладает вовсе) аффинитетом к серотонинергическим и дофаминергическим синапсам или к мускариновым и гистаминовым рецепторам, но, тем не менее, обладает достаточной эффективностью при депрессии [65]. Ограниченные исследования не показали анальгетической активности этого препарата [11].

Существуют ограниченные сведения об анальгетических эффектах тетрациклических антидепрессантов. При сравнении амитриптилина с ТеЦА мапротилином у пациентов с постгерпетической невропатической болью мапротилин проявил анальгетическую активность, но она была значительно ниже эффекта амитриптилина [83]. При исследованиях на животных миртазапин продемонстрировал анальгетическое действие путем активации антиноцицептивной системы в тесте «горячей пластины» и во вторую фазу формалинового ответа [19].

Известны многочисленные побочные эффекты, лекарственные взаимодействия а также необходимость соблюдения диеты при использовании препаратов из группы ингибиторов моноаминоксидазы. Поэтому их применение для лечения болевых синдромов не рассматривается.

Несмотря на то, что бупропион классифицирован как ингибитор обратного захвата дофамина, он также обладает адренергической активностью. Доказательства анальгетической активности бупропиона весьма ограничены: в плацебо-контролируемом исследовании показано, что 73% пациентов с невропатической болью отмечают ее уменьшение [80].



3. Лечение боли в клинической практике. Рекомендации
В результате обработки данных различных исследований был рассчитан коэффициент NNT (number needed to treat) для различных антидепрессантов. В отношении анальгетиков данный коэффициент показывает количество пациентов, которых следует пролечить, чтобы уменьшить болевой синдром на 50% или более у одного пациента. Например, NNT равный двум показывает, что болевой синдром уменьшается на 50% и более у каждого второго пациента. ТЦА проявили анальгетическую эффективность при лечении различных заболеваний (табл. 2). NNT для пароксетина составил 5, для флуоксетина - 15,3 [56]. Это позволяет сделать вывод, что доказательства эффективности СИОЗС при лечении боли ограничены и требуются дополнительные исследования в этой области [72]. Несмотря на хорошие результаты, полученные на моделях боли, не все группы антидепрессантов оказались эффективными в клинической практике при лечении пациентов с болевыми синдромами [6].

3.1. Постгерпетическая невралгия (ПГН)
В исследованиях [49,55,97-100] показано, что амитриптилин, нортриптилин и дезипрамин эффективны при лечении боли, связанной с ПГН. Амитриптилин уменьшал боль более чем у 65% пациентов с ПГН [99], однако в другом исследовании процент таких пациентов равен 47 [55]. При сравнении амитриптилина с ТеЦА мапротилином отмечено, что при применении амитриптилина анальгетический эффект был выше. При увеличении дозы амитриптилина наблюдается прямая корреляция между её увеличением и частотой и выраженностью побочных эффектов [98]. При сравнении нортриптилина с амитриптилином показано, что анальгетический эффект данных препаратов одинаковый, однако при приеме нортриптилина чаще наблюдались побочные эффекты [100]. В исследовании [49] установлена эффективность дезипрамина при ПГН.

Рекомендации Европейской Федерации Неврологических Обществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS) по фармакологическому лечению невропатической боли. Лечение постгерпетической невралгии: препараты первой линии - ТЦА, прегабалин/габапентин, лидокаин (у пожилых), уровень А; препараты второй линии - опиоиды, капсаицин (крем), уровень А.



3.2. Болевая форма диабетической полиневропатии (БДП)
Установлена эффективность ТЦА – амитриптилина, имипрамина, кломипрамина, дезипрамина, нортриптилина – при БДП [41,53,54,82,83].

При сравнении дезипрамина и амитриптилина показано, что оба препарата оказывают сходное по эффективности действие [54]. Кломипрамин превосходит дезипрамин по эффективности [82]. В отличие от дезипрамина при увеличении дозы имипрамина или кломипрамина анальгетический эффект возрастает [83].

В исследовании [61] показано, что эффективность амитриптилина и габапентина при БДП одинакова.

При сравнении ТЦА и СИОЗС установлена меньшая эффективность последних при БДП [85]. Так, пароксетин уступал в этом отношении имипрамину, вызывая при этом меньше побочных эффектов [54]. При сравнении ряда антидепрессантов оказалось, что около 70% пациентов отмечали значительное уменьшение боли при приеме амитриптилина, 61% - дезимпрамина, 48% - флуоксетина, 41% - плацебо. Циталопрам проявил умеренный эффект при незначительном побочном действии [84].

Дулоксетин оказался высокоэффективным средством при БДП с хорошим профилем безопасности [3,68,69,88]. При этом процент выбывания пациентов из исследования составил 12 [68]. В процессе лечения дулоксетином у некоторых больных диабетом отмечались колебания уровня глюкозы в крови, что не коррелировало с анальгетическим эффектом [45].

Анальгетический эффект дулоксетина превышал таковой у плацебо при использовании препарата в диапазоне доз 60-120 мг/сутки. При этом увеличение дозы не сопровождалось повышением анальгезии, но количество и выраженность побочных эффектов возрастали.

В систематическом обзоре [38], содержащим результаты 6 исследований (460 пациентов с невропатической болью), показано, что в 4-х из них венлафаксин статистически достоверно уменьшал болевой синдром.

Рекомендации EFNS по фармакологическому лечению невропатической боли. Лечение болевой полиневропатии: препараты первой линии - габапентин, прегабалин, ТЦА, СИОЗСН (дулоксетин, венлафаксин), уровень А.



3.3. Центральная невропатическая боль
В исследовании [23] изучали пациентов с болью в результате повреждения спинного мозга. Пациенты были случайно распределены в две группы, одна из которых получала амитриптилин, а другая активное плацебо (плацебо, которое повторяет побочные эффекты исследуемого лекарственного средства, но не то специфическое терапевтическое действие, которым предположительно это средство обладает). При оценке боли до и после лечения выявлена эффективность амитриптилина по сравнению с плацебо. В то же время в литературе встречаются противоположные сведения об эффективности ТЦА при болевых синдромах вследствие повреждения спинного мозга, однако эти сведения основаны на описаниях случаев, а не слепых плацебо-контролируемых исследованиях [29,35]. Показано, что амитриптилин оказывает выраженный анальгетический эффект у пациентов с центральной постинсультной болью [51].

Рекомендации EFNS по фармакологическому лечению невропатической боли. Лечение центральной невропатической боли: препараты первой линии – габапентин, прегабалин уровень А; амитриптилин, уровень В/А.



3.4. Фибромиалгия (ФМ)
ФМ является комплексным заболеванием с большим спектром симптомов, поэтому рассмотрение эффективности лекарственных средств с позиции доказательной медицины достаточно сложно. В связи с этим в литературных источниках можно встретить исследования, в которых эффективность антидепрессантов у пациентов с ФМ не доказана [71], и, напротив, исследования, результаты которых говорят об эффективности антидепрессантов [64].

В исследовании [15] показано, что ТЦА улучшают качество сна, уменьшают тревогу, но не влияют на напряженность и болезненность триггерных точек. В исследовании [24] после 1 месяца лечения ФМ улучшение отмечали 21% пациентов (0% получавших плацебо). После 6 месяцев лечения количество пациентов, отмечающих улучшение, увеличилось до 36 и 19%, соответственно.

В многочисленных исследованиях показано, что СИОЗС вызывают незначительный анальгетический эффект при ФМ. Так, в одном из таких исследований обследовали 22 пациента и сравнили эффект циталопрама и плацебо [63]. После 8 недель лечения (4 недели лечения плацебо, 4 недели - циталопрамом), не обнаружено различий при измерении боли различными шкалами, а также при использовании шкал депрессии.

Применение СИОЗС при ФМ может вызвать парадоксальную реакцию в виде усиления симптомов ФМ. В исследовании [13] показано, что у пациентов с ФМ, которые получали флуоксетин (45 мг/день или более), нарастали такие симптомы, как боль, тревога и депрессия при опросе пациентов с помощью шкалы тяжести ФМ (FIQ). Существует гипотеза, что СИОЗС в больших дозах могут ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина, что в свою очередь может косвенно усиливать анальгетический эффект [62].

В систематическом обзоре [27] показано, что пациенты с ФМ, получавшие милнаципран, отмечали больший обезболивающий эффект, чем в контрольной группе.

Традиционно для лечения ФМ используют ТЦА, однако, их побочные эффекты снижают у пациентов приверженность лечению. Напротив, СИОЗС имеют меньше побочных эффектов, но обладают малой эффективностью при данном заболевании. СИОЗСН сочетают низкий риск развития побочных эффектов и обладают достаточной эффективностью. При применении венлафаксина в дозе менее 150 мг/сутки он проявляет свойства СИОЗС, а в дозах более 150 мг/сутки - свойства СИОЗСН. Таким образом, при лечении болевых синдромов данный препарат следует назначать в дозе более 150 мг/сутки.

Дулоксетин проявил эффективность не только в отношении боли, но и других симптомов, сопровождающих ФМ. В исследовании [14] показано, что дулоксетин значительно уменьшает боль, количество триггерных точек и увеличивает болевой порог этих точек по сравнению с плацебо. Показано, что при приеме антидепрессантов, в частности, дулоксетина, значительно улучшается качество жизни пациентов с ФМ, а анальгетические свойства дулоксетина не зависят от его влияния на депрессивное настроение [16].

Подобные сведения об эффективности лечения ФМ получены при использовании милнаципрана [95] и венлафаксина [75].

Рекомендации Техасского университета (США) по лечению фибромиалгии у взрослых (дано в сокращении – представлена только фармакотерапия) [93]. Антидепрессанты: ТЦА – амитриптилин, уровень А; СИОЗСН – дулоксетин, милнаципран, уровень А; венлафаксин, уровень С; СИОЗС – флуоксетин, пароксетин, уровень В; циталопрам, уровень D.



3.5. Другие заболевания
Исторически анальгетический эффект антидепрессантов был впервые описан у пациентов с суставной болью [50]. В отдельных исследованиях показано, что ТЦА уменьшают боль при остеоартрите [21].

Диагноз боли в нижней части спины весьма распространен, он включает широкий спектр различных проблем, что делает его важным для врачей различных специальностей. В единственном отчете о рандомизированном контролируемом исследовании применения доксепина у пациентов с болью в нижней части спины показано, что препарат может оказать умеренный анальгетический эффект и уменьшить симптомы депрессии [43]. В систематическом обзоре 10 исследований [94] не установлено различий между плацебо и антидепрессантами при лечении хронической неспецифической боли в спине. Однако механизм противоболевого действия антидепрессантов основан не только на редукции депрессии (уменьшение выраженности депрессии уменьшает болевой синдром), но и на усилении действия экзогенных (НПВП) и эндогенных анальгезирующих веществ (эндорфины, энкефалины). Поэтому антидепрессанты могут играть важную роль в комплексной терапии боли в спине [1].

Применение амитриптилина у больных с онкологическими заболеваниями и невропатической болью не дало желаемого результата, при этом исследование включало небольшое количество (16) пациентов [58].

Антидепрессанты не проявили эффективности при лечении ВИЧ-ассоциированной сенсорной невропатии [48].



4. Безопасность и побочные эффекты антидепрессантов
Безопасность антидепрессантов неодинакова при их применении в неврологической и психиатрической практике. Для лечения болевых синдромов обычно используют небольшие дозы антидепрессантов (в 2 и более раз меньше), чем при лечении депрессии.

При применении современных антидепрессантов частота возникновения и выраженность побочных эффектов ниже, чем при приеме ТЦА. В мета-анализе [17] исследовали переносимость ТЦА и СИОЗС, используемых для лечения депрессии; был вычислен NNtH – number needed to harm (в данном случае этот показатель показывает количество пациентов, получающих лекарство, из которых один вынужден прекратить прием данного препарата из-за побочных эффектов). Для ТЦА этот показатель составил от 5 до 11 и от 21 до 94 для СИОЗС.

У пациентов с тяжелой депрессией (с бредовыми идеями самообвинения и самоуничижения, суицидальными мыслями) повышен риск суицида, поэтому необходимо участие психиатра в лечении такого пациента [2].

При приеме антидепрессантов часто отмечается увеличение массы тела. При использовании данных препаратов для лечения депрессии улучшение настроения оказывало положительное влияние на аппетит. ТЦА чаще, чем СИОЗС вызывают увеличение массы тела пациентов, что отрицательно сказывается на приверженности пациентов к лечению [33].

При приеме ТЦА часто наблюдаются побочные эффекты, связанные с действием на холинергическую систему: как сухость во рту, седация, затруднение мочеиспускания, запоры.

В исследовании [36] изучали группу из более 2200 пациентов с переломом бедра; 70% принимали лекарственную терапию до момента перелома. При сравнении с группой контроля оказалось, что эти пациенты принимали ТЦА или СИОЗС в два раза чаще, что свидетельствует об увеличении риска падений при приеме антидепрессантов.

При назначении любых препаратов беременным следует соблюдать особую осторожность. Показано, что ни ТЦА, ни СИОЗС не могут быть применены во время беременности, так как это сопряжено с высоким риском развития врожденных пороков развития [31].

С осторожностью следует назначать любые препараты с седативным эффектом пациентам, которые водят автотранспорт. В исследовании [67] обследовали пациентов после однократного приема (без титрования дозы) антидепрессанта с седативным эффектом (амитриптилин, имипрамин, доксепин, миансерин) и тестировали их на способность управлять автомобилем. Полученные данные были сопоставимы, как если бы пациенты приняли алкоголь в дозе, эквивалентной 0,8 мг/мл. При дальнейшем приеме антидепрессантов в течение недели способность управлять автомобилем была такой же, как и в контрольной группе (получавшей плацебо). Исключение составили пациенты, получавшие миансерин – их способность управлять автомобилем осталась нарушенной. Отмечено, что одновременный прием бензодиазепинов с антидепрессантами значительно нарушает способность управлять автомобилем. При приеме СИОЗС не отмечено влияния на способность управлять автомобилем. Во время приема ТЦА пациенты должны быть предупреждены, что необходимо избегать управления автомобилем во время титрования препарата. Также пациентов следует предупреждать о взаимодействии ТЦА с другими препаратами, обладающими седативными свойствами.

Установлено, что для флуоксетина характерен повышенный риск развития пептических язв, чем для других СИОЗС [20]. В крупном исследовании обследовали более 15000 пациентов, которые впервые начали систематически принимать НПВП с антидепрессантами или только НПВП. Подсчитывали количество первых случаев описания пептических язв (при приеме НПВП и без них), на второй день при приеме НПВП и на 10-й день при приеме антидепрессантов. 619 пациентов получали ТЦА (без НПВП) – инцидентность пептических язв составила 0,051. В группе, получавших только СИОЗС (1181 пациент), инцидентность - 0,06. При одновременном приеме СИОЗС и НПВП (86 пациентов) инцидентность - 0,634, а в группе, получавшей ТЦА и НПВП – 0,127. Полученные данные позволяют сделать вывод, что при назначении СИОЗС и НПВП следует соблюдать осторожность в отношении развития пептических язв [26].



5. Заключение
Многочисленные исследования, в том числе выполненные с соблюдением принципов доказательной медицины, свидетельствуют о том, что антидепрессанты являются эффективными средствами в лечении ряда болевых синдромов. Клинические и экспериментальные данные подтверждают предположение о том, что анальгетические свойства этой группы веществ имеют самостоятельный характер и не являются вторичными по отношению к их основному – антидепрессивному – эффекту.

Однако стоит иметь в виду, что антидепрессанты оказывают действие на болевой синдром опосредованно, поэтому их целесообразно использовать в комбинации с другими методами лечения (лекарственными и нелекарственными). В настоящее время не существует универсального алгоритма выбора антидепрессанта для лечения болевого синдрома, так как у каждого пациента существует различный вклад дисфункционального компонента в общую картину заболевания. Поэтому для лечения пациентов с хроническими болевыми синдромами необходим мультидисциплинарный подход (с участием врача-психиатра и других специалистов) для определения и реализации индивидуального плана лечения.

Литература

1. Боль в шее и спине: руководство для врачей / Ф.А. Хабиров, Ю.Ф. Хабирова. – Казань: Медицина, 2014. – 504 с.
2. Вейн А. М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л. и др. Депрессии в неврологической практике. М., 2007, с. 198
3. Воробьева О.В. Возможности антидепрессантов в лечении хронической боли // Фарматека. 2007, №12 (146), с.92-97
4. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Управление болью. Биопсихосоциальный подход. - М.: "АММ ПРЕСС", 2014. - 592 с.
5. Дюкова Г.М. Хронические болевые синдромы в общей практике: проблемы диагностики и лечения. Consilium medicum. Неврология. 2009.-N 1.-С.45-49
6. Мосолов. С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995, с. 565
7. Основные лекарственные средства, применяемые в неврологии: справочник / О.С.Левин. – 10-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2014. – 368 с
8. Яхно Н.Н. Неврология боли. Российский журнал боли. 2 (39), 2013, с.3-6
9. Ansuategui M., Naharro L., and Feria M.: Noradrenergic and opioidergic influences on the antinociceptive effect of clomipramine in the formalin test in rats. Psychopharmacology 1989; 98: pp. 93-96
10. Antkiewicz-Michaluk L., Romanska I., Michaluk J., et al: Role of calcium channels in effects of antidepressant drugs on responsiveness to pain. Psychopharmacology (Berl) 1991; 105: pp. 269-274
11. Aragona M., Bancheri L., Perinelli D., et al: Randomized double-blind comparison of serotonergic (Citalopram) versus noradrenergic (Reboxetine) reuptake inhibitors in outpatients with somatoform, DSM-IV-TR pain disorder. Eur J Pain 2005; 9: pp. 33-38
12. Ardid D., and Guilbaud G.: Antinociceptive effects of acute and "chronic" injections of tricyclic antidepressant drugs in a new model of mononeuropathy in rats. Pain 1992; 49: pp. 279-287
13. Arnold L.M., Hess E.V., Hudson J.I., et al: A randomized, placebo-controlled, double-blind, flexible-dose study of fluoxetine in the treatment of women with fibromyalgia. Am J Med 2002; 112: pp. 191-197
14. Arnold L.M., Lu Y., Crofford L.J., et al: A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorder. Arthritis Rheum 2004; 50: pp. 2974-2984
15. Arnold LM, Keck PE, Welge JA. Antidepressant treatment of fibromyalgia: a meta-analysis and review. Psychosomatics. 2000;41:104-113.
16. Arnold LM, Rosen A, Pritchett YL, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of duloxetine in the treatment of women with fibromyalgia with or without major depressive disorder. Pain. 2005;119:5-15.
17. Arroll B., Macgillivray S., Ogston S., et al: Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressants and SSRIs compared with placebo for treatment of depression in primary care: a meta-analysis. Ann Fam Med 2005; 3: pp. 449-456
18. Bianchi M., Rossoni G., Sacerdote P., et al: Effects of clomipramine and fluoxetine on subcutaneous carrageenin-induced inflammation in the rat. Inflamm Res 1995; 44: pp. 466-469
19. Bomholt S.F., Mikkelsen J.D., and Blackburn-Munro G.: Antinociceptive effects of the antidepressants amitriptyline, duloxetine, mirtazapine and citalopram in animal models of acute, persistent and neuropathic pain. Neuropharmacology 2005; 48: pp. 252-263
20. Brambilla P., Cipriana A., Hotopf M., et al: Side-effect profile of fluoxetine in comparison with other SSRIs, tricyclic and newer antidepressants: a meta-analysis of clinical trial data. Pharmacopsychiatry 2005; 38: pp. 69-77
21. Butler S.H., Weil-Fugazza J., Godefroy F., et al: Reduction of arthritis and pain behaviour following chronic administration of amitriptyline or imipramine in rats with adjuvant-induced arthritis. Pain 1985; 23: pp. 159-175
22. Butterworth J.F., and Strichartz G.R.: Molecular mechanisms of local anesthesia: a review. Anesthesiology 1990; 72: pp. 711-734
23. Cardenas D.D., Warms C.A., Turner J.A., et al: Efficacy of amitriptyline for relief of pain in spinal cord injury: results of a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: pp. 365-673
24. Carette S., Bell M.J., Reynolds W.J., et al: Comparison of amitriptyline, cyclobenzaprine, and placebo in the treatment of fibromyalgia: a randomized, double-blind clinical trial. Arthritis Rheum 1994; 37: pp. 32-40
25. De Felipe M.C., De Ceballos M.L., Gil C., et al: Chronic antidepressant treatment increases enkephalin levels in n. accumbens and striatum of the rat. Eur J Pharmacol 1985; 112: pp. 119-122
26. De Jong J.C., Van den Berg P.B., Tobi H., et al: Combined use of SSRIs and NSAIDs increases the risk of gastrointestinal adverse effects. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: pp. 591-595
27. Derry S., Gill F., Phillips T., et al: Milnacipran for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012; 3:
28. Dick I.E., Brochu R.M., Purohit Y., et al: Sodium channel blockade may contribute to the analgesic efficacy of antidepressants. J Pain 2007; 8: pp. 315-324
29. Donovan W.H., Dimitrijevic M.R., Dahm L., et al: Neurophysiological approaches to chronic pain following spinal cord injury. Paraplegia 1982; 20: pp. 135-146
30. Duman E.N., Kesim M., Kadioglu M., et al: Possible involvement of opioidergic and serotonergic mechanisms in anti-nociceptive effect of paroxetine in acute pain. J Pharmacol Sci 2004; 94: pp. 161-165
31. Eberhard-Gran M., Eskild A., and Opjordsmoen S.: Treating mood disorders during pregnancy: safety considerations. Drug Saf 2005; 28: pp. 695-706
32. Esser M.J., and Sawynok J.: Caffeine blockade of the thermal anti-hyperalgesic effect of acute amitriptyline in a rat model of neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2000; 399: pp. 131-139
33. Fava M.: Weight gain and antidepressants. J Clin Psychiatry 2006; 11: pp. S37-S41
34. Fillion G., and Fillion M.P.: Modulation of affinity of post-synaptic receptors by antidepressant drugs. Nature 1981; 292: pp. 349-351
35. Frakash A.E., and Portenoy R.K.: The pharmacological management of chronic pain in the paraplegic patient. J Am Paraplegia Soc 1986; 9: pp. 41-50
36. French D.D., Campbell R., Spehar A., et al: Outpatient medications and hip fractures in the US: a national veterans study. Drugs Aging 2005; 22: pp. 877-885
37. Fridrich P., Eappen , Jaeger W., et al: Phase 1a and 1b study of amitriptyline for ulnar nerve block in humans: side effects and efficacy. Anesthesiology 2004; 100: pp. 1511-1518
38. Gallagher HC, Gallagher RM, Butler M, Buggy DJ, Henman MC. Venlafaxine for neuropathic pain in adults.- Cochrane Database Syst Rev - January 1, 2015; 8 (); CD011091
39. Gerner P., Haderer A.E., Mujtaba M., et al: Assessment of differential blockade by amitriptyline and its . Anesthesiology 2003; 98: pp. 1484-1490
40. Gerner P., Mujtaba M., Khan M., et al: N-phenylethyl amitriptyline in rat sciatic nerve blockade. Anesthesiology 2002; 96: pp. 1435-1442
41. Gomez-Perez F.J., Rull J.A., Dies H., et al: Nortriptyline and fluphenazine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy: a double-blind cross-over study. Pain 1985; 23: pp. 395-400
42. Gray AM, Pache DM, Sewell RD. Do α2-adrenoreceptors play a role in the antinociceptive mechanism of action of anti-depressant compounds? Eur J Pharmacol. 1999;378:161-168.
43. Hameroff S.R., Cork R.C., Scherer K., et al: Doxepin effects on chronic pain, depression and plasma opioids. J Clin Psychiatry 1982; 43: pp. 22-27
44. Hamon M., Gozlan H., Bourgoin S., et al: Opioid receptors and neuropeptides in the CNS in rats treated chronically with amoxapine or amitriptyline. Neuropharmacology 1987; 26: pp. 531-539
45. Hardy T., Sachson R., Shen S., et al: Does treatment with duloxetine for neuropathic pain impact glycemic control? Diabetes Care 2007; 30: pp. 21-26
46. Heughan C.E., Allen G.V., Chase T.D., et al: Peripheral amitriptyline suppresses formalin-induced Fos expression in the rat spinal cord. Anesth Analg 2002; 94: pp. 427-431
47. Khan M.A., Gerner P., and Wang G.K.: Amitriptyline for prolonged cutaneous analgesia in the rat. Anesthesiology 2002; 96: pp. 109-116
48. Kieburtz K., Simpson D., Yiannoutsos C., et al: A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. Neurology 1998; 51: pp. 1682-1688
49. Kishore-Kumar R., Max M.B., Schafer S.C., et al: Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: pp. 305-312
50. Kuipers R.K.: Imipramine in the treatment of rheumatic pain. Acta Rheum Scand 1962; 8: pp. 45-51
51. Leijon G., and Boivie J.: Central post-stroke pain—a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36: pp. 27-36
52. Max M.B., Culnane M., Schafer S.C., et al: Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987; 37: pp. 589-596
53. Max M.B., Kishore-Kumar R., Schafer S.C., et al: Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebo-controlled trial. Pain 1991; 45: pp. 3-9
54. Max M.B., Lynch S.A., Muir J., et al: Effects of desipramine, amitriptyline and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992; 326: pp. 1250-1256
55. Max M.B., Schafer S.C., Culnane M., et al: Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988; 38: pp. 1427-1432
56. McQuay H.J., and Moore R.A.: Antidepressants and chronic pain. BMJ 1997; 314: pp. 763-764
57. McQuay H.J., Tramer M., Nye B.A., et al. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain. 1996;68:217-227;
58. Mercadante S., Arcuri E., Tirelli W., et al: Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002; 88: pp. 239-242
59. Michelson D., Misiewicz-Poltorak B., Raybourne R.B., et al: Imipramine reduces the local inflammatory response to carrageenin. Agents Actions 1994; 42: pp. 25-28
60. Milka J, Zychowska M et al. Neuronal and immunological basis of action of antidepressants in chronic pain – clinical and experimental studies. Pharmacological Reports 2013, 65, 1611-1621
61. Morello C.M., Leckband S.G., Stoner C.P., et al: Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999; 159: pp. 1931-1937
62. Nakajima K., Obata H., Iriuchijima N., et al: An increase in spinal cord noradrenaline is a major contributor to the antihyperalgesic effect of antidepressants after peripheral nerve injury in the rat. Pain 2012; 153: pp. 990-997
63. Norregaard J., Volkmann H., and Danneskiold-Samsoe B.: A randomized controlled trial of citalopram in the treatment of fibromyalgia. Pain 1995; 61: pp. 445-449
64. O'Malley P.G., Balden E., Tomkins G., et al: Treatment of fibromyalgia with antidepressants: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2000; 15: pp. 659-666
65. Papakostas G.I., Nelson J.C., Kasper S., et al: A meta-analysis of clinical trials comparing reboxetine, a norepinephrine reuptake inhibitor, with selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18: pp. 122-127
66. Phillis J.W., and Wu P.H.: The effect of various centrally active drugs on adenosine uptake by the central nervous system. Comp Biochem Physiol 1982; 72C: pp. 179-187
67. Ramaekers J.G.: Antidepressants and driver impairment: empirical evidence from a standard on-the-road test. J Clin Psychiatry 2003; 64: pp. 20-29
68. Rashkin J., Pritchett Y.L., Wang F., et al: A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6: pp. 346-356
69. Rashkin J., Smith T.R., Wong K., et al: Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain. J Palliat Med 2006; 9: pp. 29-40
70. Reynolds I.J., and Miller R.J.: Tricyclic antidepressants block N-methyl-d-aspartate receptors: similarities to the action of zinc. . Br J Pharmacol 1988; 95: pp. 95-102
71. Rossy L.A., Buckelew S.P., Dorr N., et al: A meta-analysis of fibromyalgia treatment interventions. Ann Behav Med 1999; 21: pp. 180-191
72. Saarto T., and Wiffen P.J.: Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005; 3:
73. Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Antidepressants as analgesics: an overview of central and peripheral mechanisms of action. J Psychi­atr Neurosci. 2001;26:21-29.
74. Sawynok J.: Adenosine receptor activation and nociception. Eur J Pharmacol 1998; 347: pp. 1-11
75. Sayar K., Aksu G., Ak I., et al: Venlafaxine treatment of fibromyalgia. Ann Pharmacother 2003; 37: pp. 1561-1565
76. Schreiber S., and Pick C.G.: From selective to highly selective SSRIs: a comparison of the antinociceptive properties of fluoxetine, fluvoxamine, citalopram and escitalopram. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: pp. 464-468
77. Schreiber S., Backer M.M., and Pick G.G.: The antinociceptive effect of venlafaxine in mice is mediated through opioid and adrenergic mechanisms. Neurosci Lett 1999; 273: pp. 85-88
78. Scott W.A.: The relief of pain with an antidepressant in arthritis. Practitioner 1969; 202: pp. 802-807
79. Segawa T., and Kuruma I.: Influences of drugs on the uptake of 5-hydroxytryptamine by nerve-ending particles of rabbit brain stem. J Pharm Pharmacol 1968; 20: pp. 320-322
80. Semenchuk M.R., Sherman S., and Davis B.: Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57: pp. 1583-1588
81. Sierralta F., Pinardi G., and Miranda H.F.: Effect of of p-chlorophenylalanine and alpha-methyltyrosine on the antinociceptive effect of antidepressant drugs. Pharmacol Toxicol 1995; 77: pp. 276-280
82. Sindrup S., Gram L.F., Skjold T., et al: Clomipramine vs desipramine vs placebo in the treatment of diabetic neuropathy symptoms: a double-blind cross-over study. Br J Clin Pharmacol 1990; 30: pp. 683-691
83. Sindrup S., Gram L.F., Skjold T., et al: Concentration-response relationship in imipramine treatment of diabetic neuropathy symptoms. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: pp. 509-515
84. Sindrup S.H., Bjerre U., Dejgaard A., et al: The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: pp. 547-552
85. Sindrup S.H., Gram L.F., Brosen K., et al: The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990; 42: pp. 135-144
86. Skolnick P., Layer R.T., Popik P., et al: Adoption of N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors following antidepressant treatment: implications for the pharmacotherapy of depression.. Pharmacopsychiatry 1996; 29: pp. 23-26
87. Smith H., C., G. McCleane. Antidepressants as Analgesics. Practical Management of Pain, 38, 530-542.e4
88. Smith T.R.: Duloxetine in diabetic neuropathy. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: pp. 215-223
89. Stahl S.M., Grady M.M., Moret C., et al: SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr 2005; 10: pp. 732-747
90. Sudoh Y., Cahoon E.E., De Girolami U., et al: Local anesthetic properties of a novel derivative. Anesth Analg 2004; 98: pp. 672-676
91. Sudoh Y., Cahoon E.E., Gerner P., et al: Tricyclic antidepressants as long-acting local anesthetics. Pain 2003; 103: pp. 49-55
92. Tura B., and Tura S.M.: The analgesic effect of tricyclic antidepressants. Brain Res 1990; 518: pp. 19-22
93. University of Texas, School of Nursing, Family Nurse Practitioner Program. Management of fibromyalgia syndrome in adults. Austin (TX): University of Texas, School of Nursing; 2009 May. 14 p.
94. Urquhart DM, Hoving JL, Assendelft WW, et al. Antidepressants for non-specific low back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2008:CD00170
95. Vitton O., Gendreau M., Gendreau J., et al: A double-blind placebo-controlled trial of milnacipran in the treatment of fibromyalgia. Hum Psychopharmacol 2004; 19: pp. S27-S35
96. Ward N.G., Bloom V.L., and Friedel R.O.: The effectiveness of tricyclic antidepressants in the treatment of coexisting pain and depression. Pain 1979; 7: pp. 331-341
97. Watson C.P., and Evans R.J.: A comparative trial of amitriptyline and zimelidine in post-herpetic neuralgia. Pain 1985; 23: pp. 387-394
98. Watson C.P., Chipman M., Reed K., et al: Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, crossover trial. Pain 1992; 48: pp. 29-36
99. Watson C.P., Evans R.J., Reed K., et al: Amitriptyline versus placebo in postherpetic neuralgia. Neurology 1982; 32: pp. 671-673
100. Watson C.P., Vernich L., Chipman M., et al: Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia: a randomized trial. Neurology 1998; 51: pp. 1166-1171