Макаров С.А., Филатова Е.Г.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ МИГРЕНИ
I. Введение
Мигрень (М) – хроническое заболевание, которое характеризуется периодическими приступами головной боли с тошнотой, иногда рвотой, фото- и фонофобией. Это одна из самых распространенных форм первичной головной боли, которой страдает около 10-15% популяции. М не является фатальным заболеванием, однако, она может значительно снижать качество жизни пациентов и нарушать их адаптацию. Тяжесть заболевания во многом определяется интенсивностью головной боли и частотой приступов. Если количество дней с головной болью в месяц больше 15, то говорят о хронической мигрени (ХМ). Распространенность ХМ составляет 1,4 – 2,2% [1] %, при этом в России этот показатель в несколько раз выше и достигает 6.8% [2, 3]. Ежегодно у 2,5% пациентов М из эпизодической формы переходит в хроническую [4]. Частые приступы головной боли значительно снижают качество жизни пациентов, ведут к социальной дезадаптации. Доказано, что ХМ не только значительно ухудшает качество жизни пациентов, но и сопровождается высокими затратами для здравоохранения и экономическими потерями для общества [5].
М является неизлечимым заболеванием в силу своей наследственной природы. Главной целью лечения является облегчение течения М, предотвращение хронизации заболевания и улучшение качества жизни пациентов. Пациентам, у которых наблюдается 3 или более интенсивных приступа ГБ в течение месяца или 8 и более дней в месяц с ГБ, а также с ХМ назначают профилактическую терапию для уменьшения частоты и интенсивности приступов. Согласно Американским, Европейским, а также Российским рекомендациям наибольшую эффективность для профилактики М имеют бета-блокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты (АД), а также антигипертензивные средства (блокаторы ангиотензина II) [6-9].
Низкая приверженность пациентов лечению является существенной проблемой при лечении хронических заболеваний, в том числе и М [10]. В крупном исследовании, включавшем более 8500 пациентов с ХМ, показано, что постоянно принимают профилактическую терапию только 26-29% пациентов (6 месяцев терапии) и 17-20% (12 месяцев терапии). Наиболее часто для профилактики М используют антидепрессанты (45%), антиконвульсанты (40%) и антигипертензивные препараты (15%).
Не было получено статистически значимых различий в приверженности к лечению при сравнении групп пациентов, получавших антидепрессанты, антиконвульсанты и антигипертензивные средства [11]. Эти данные свидетельствуют о безопасности приема антидепрессантов и антиконвульсантов, и прекращение их приема не связано с побочными эффектами, привыканием, психической и физической зависимостью. В этом же исследовании показано, что у пациентов с ХМ часто наблюдаются различные коморбидные заболевания: на третьем месте среди коморбидных ХМ заболеваний была депрессия (18%), что возможно отчасти и объясняет высокую частоту использования АД с целью профилактики М и уменьшения прогрессирования заболевания.
II. Механизм анальгетического действия антидепрессантов
Эффективность АД при лечении хронических болевых синдромов по данным различных авторов достигает 75% [12]. Известно, что противоболевой эффект реализуется несколькими путями: в связи с редукцией коморбидной депрессии, благодаря способности потенцировать действие как экзогенных, так и эндогенных (опиоидных пептидов) анальгетиков, и что наиболее важно, в результате активации антиноцицептивных систем [12]. Активация серотонинергичесих, норадренергических и дофаминергических антиноцицептивных систем в результате приёма АД приводит к уменьшению центральной сенситизации, которая в настоящее время является общепризнанным механизмом поддержания болевых синдромов в хроническом состоянии [13].
К группе АД относится множество лекарственных средств с различной химической структурой, разными механизмами антидепрессивного и анальгетического действия. Помимо ингибирования транспортера серотонина (SERT), норадреналина (NAT) и дофамина (DAT) антидепрессанты могут взаимодействовать с сигма-рецепторами, серотониновыми рецепторами, ингибировать синтазу оксида азота (NOS), тем самым проявляя свои индивидуальные терапевтические свойства. Блокирование мускариновых холинорецепторов, гистаминовых Н1, а также α-адренорецепторов объясняет наличие некоторых специфических побочных эффектов [14] (см. табл. 1).
Мигрень (М) – хроническое заболевание, которое характеризуется периодическими приступами головной боли с тошнотой, иногда рвотой, фото- и фонофобией. Это одна из самых распространенных форм первичной головной боли, которой страдает около 10-15% популяции. М не является фатальным заболеванием, однако, она может значительно снижать качество жизни пациентов и нарушать их адаптацию. Тяжесть заболевания во многом определяется интенсивностью головной боли и частотой приступов. Если количество дней с головной болью в месяц больше 15, то говорят о хронической мигрени (ХМ). Распространенность ХМ составляет 1,4 – 2,2% [1] %, при этом в России этот показатель в несколько раз выше и достигает 6.8% [2, 3]. Ежегодно у 2,5% пациентов М из эпизодической формы переходит в хроническую [4]. Частые приступы головной боли значительно снижают качество жизни пациентов, ведут к социальной дезадаптации. Доказано, что ХМ не только значительно ухудшает качество жизни пациентов, но и сопровождается высокими затратами для здравоохранения и экономическими потерями для общества [5].
М является неизлечимым заболеванием в силу своей наследственной природы. Главной целью лечения является облегчение течения М, предотвращение хронизации заболевания и улучшение качества жизни пациентов. Пациентам, у которых наблюдается 3 или более интенсивных приступа ГБ в течение месяца или 8 и более дней в месяц с ГБ, а также с ХМ назначают профилактическую терапию для уменьшения частоты и интенсивности приступов. Согласно Американским, Европейским, а также Российским рекомендациям наибольшую эффективность для профилактики М имеют бета-блокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты (АД), а также антигипертензивные средства (блокаторы ангиотензина II) [6-9].
Низкая приверженность пациентов лечению является существенной проблемой при лечении хронических заболеваний, в том числе и М [10]. В крупном исследовании, включавшем более 8500 пациентов с ХМ, показано, что постоянно принимают профилактическую терапию только 26-29% пациентов (6 месяцев терапии) и 17-20% (12 месяцев терапии). Наиболее часто для профилактики М используют антидепрессанты (45%), антиконвульсанты (40%) и антигипертензивные препараты (15%).
Не было получено статистически значимых различий в приверженности к лечению при сравнении групп пациентов, получавших антидепрессанты, антиконвульсанты и антигипертензивные средства [11]. Эти данные свидетельствуют о безопасности приема антидепрессантов и антиконвульсантов, и прекращение их приема не связано с побочными эффектами, привыканием, психической и физической зависимостью. В этом же исследовании показано, что у пациентов с ХМ часто наблюдаются различные коморбидные заболевания: на третьем месте среди коморбидных ХМ заболеваний была депрессия (18%), что возможно отчасти и объясняет высокую частоту использования АД с целью профилактики М и уменьшения прогрессирования заболевания.
II. Механизм анальгетического действия антидепрессантов
Эффективность АД при лечении хронических болевых синдромов по данным различных авторов достигает 75% [12]. Известно, что противоболевой эффект реализуется несколькими путями: в связи с редукцией коморбидной депрессии, благодаря способности потенцировать действие как экзогенных, так и эндогенных (опиоидных пептидов) анальгетиков, и что наиболее важно, в результате активации антиноцицептивных систем [12]. Активация серотонинергичесих, норадренергических и дофаминергических антиноцицептивных систем в результате приёма АД приводит к уменьшению центральной сенситизации, которая в настоящее время является общепризнанным механизмом поддержания болевых синдромов в хроническом состоянии [13].
К группе АД относится множество лекарственных средств с различной химической структурой, разными механизмами антидепрессивного и анальгетического действия. Помимо ингибирования транспортера серотонина (SERT), норадреналина (NAT) и дофамина (DAT) антидепрессанты могут взаимодействовать с сигма-рецепторами, серотониновыми рецепторами, ингибировать синтазу оксида азота (NOS), тем самым проявляя свои индивидуальные терапевтические свойства. Блокирование мускариновых холинорецепторов, гистаминовых Н1, а также α-адренорецепторов объясняет наличие некоторых специфических побочных эффектов [14] (см. табл. 1).
Лечение АД опосредованно приводит к уменьшению плотности бета-адренорецепторов и адреналин-стимулированного ответа циклической АМФ. При длительном лечении антидепрессантами также уменьшается плотность 5-НТ2 (но не 5-НТ1) рецепторов [15].
Другие нейрохимические взаимодействия АД включают увеличение активности ГАМК-В рецепторов, влияние на гистаминовые рецепторы и усиление нейрональной чувствительности к субстанции Р. Они также взаимодействуют с эндогенной аденозиновой системой, ингибируют нейрогенный обратный захват аденозина в результате чего усиливают электрофизиологическую активность. Это обеспечивает антиноцицептивный эффект в следствие активации аденозиновых А1 рецепторов (в результате ингибирования аданилатциклазы) [16].
Наиболее изученной группой АД являются ТЦА. Механизм их анальгетического действия представлен в таблице 2.
Другие нейрохимические взаимодействия АД включают увеличение активности ГАМК-В рецепторов, влияние на гистаминовые рецепторы и усиление нейрональной чувствительности к субстанции Р. Они также взаимодействуют с эндогенной аденозиновой системой, ингибируют нейрогенный обратный захват аденозина в результате чего усиливают электрофизиологическую активность. Это обеспечивает антиноцицептивный эффект в следствие активации аденозиновых А1 рецепторов (в результате ингибирования аданилатциклазы) [16].
Наиболее изученной группой АД являются ТЦА. Механизм их анальгетического действия представлен в таблице 2.
ТЦА являются «эталоном» АД с противоболевым действием. Их эффективность в лечении болевых синдромов связана с воздействием на большое количество различных звеньев антиноцицептивной системы (см. табл. 2), главными из которых являются серотонин- и адренергические синапсы.
Изначально считали, что механизм действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) связан с ингибированием транспортера серотонина (SERT) в результате чего увеличивалась концентрация серотонина в синаптической щели. Однако впоследствии выяснилось, что препараты из группы СИОЗС имеют сложный механизм действия. Было установлено, что SERT находится не только на аксоне серотонинергического нейрона, но также на соматодендритной части этого нейрона. В начале терапии СИОЗС ингибируется SERT соматодендритной части нейрона, что приводит к увеличению концентрации серотонина в ней. Затем происходит десенситизация соматодендритной части мембраны серотонинергического нейрона – уменьшается количество серотониновых ауторецепторов. На следующем этапе восстанавливается нормальная импульсная активность нейрона, что усиливает аксональный транспорт серотонина и приводит к увеличению концентрации в аксональной синаптической щели. Далее происходит десенситизация серотониновых постсинаптических рецепторов и восстанавливается нормальная работа серотонинергического синапса.
Все вышеперечисленные стадии восстановления работы серотонинергического синапса требуют некоторого времени, поэтому при приеме СИОЗС вначале проявляются только побочные эффекты лекарственного препарата, связанные с постепенным восстановлением нормальной работы синапса.
Однако, СИОЗС осуществляют свое противоболевое действие через один нейромедиатор – серотонин. В многочисленных исследованиях (см. ниже) СИОЗС уступают по эффективности АД с двойным действием – селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Действие на две моноаминовые системы приближает их по эффективности к ТЦА, однако отсутствие действия на другие рецепторы (см. табл. 1) выгодно отличает их от ТЦА отсутствием многих побочных эффектов, свойственных данной группе препаратов.
Несмотря на вышеперечисленные свойства антидепрессантов, механизм профилактического действия в отношении приступов М остается неясным. Безусловно, что анальгетическое действие АД не зависит от их прямого антидепрессивного эффекта, так как антидепрессанты для профилактики болевых синдромов назначают в небольших дозах (по сравнению с теми, что используют при лечении депрессии), и противоболевой эффект развивается значительно раньше, чем антидепрессивный [18].
III. Антидепрессанты в профилактике мигрени: обзор эффективности
Впервые анальгетический эффект был обнаружен у ТЦА. Они показали хорошую эффективность в отношении многих нозологических форм, сопровождающихся хроническим болевым синдромом. Метаанализ, опубликованный в 2010 году, включивший 37 исследований и 3176 пациентов с головной болью, продемонстрировал уменьшение болевого синдрома на 50% у 40-70% пациентов при приеме ТЦА. Также отмечено нарастание анальгетического эффекта со временем: на 6 месяце оно было выше по сравнению с первым месяцем терапии [19]. Важной информацией для клиницистов является одинаковая эффективность ТЦА как для головной боли напряжения (ГБН) и мигрени (М), так и для смешанной головной боли. В реальной клинической практике, особенно при головной боли ежедневного характера, могут возникать значительные трудности в точной дифференциальной диагностике типа головной боли; ТЦА могут быть назначены при любой из перечисленных головных болей. Проведенный метаанализ позволил также сделать вывод о том, что, несмотря на большое количество побочных эффектов: сухость во рту, неустойчивость, желудочно-кишечные проблемы и др., пациенты, принимающие ТЦА, не отказываются от их приёма чаще, чем при использовании других АД [19].
Одним из первых ТЦА, который стал использоваться для профилактики М, является амитриптилин. Исследования данного препарата ведутся с 1968 года и, несмотря на его побочные эффекты, он остается одним из самых эффективных препаратов [20]. Амитриптилин не только воздействует на болевой синдром при мигрени, но и уменьшает некоторые сопровождающие симптомы. Так, показана высокая эффективность амитриптилина у пациентов с вестибулярной М – при его применении уменьшалась не только частота и тяжесть приступов, но и выраженность головокружения [21].
По данным финских исследователей препаратами первой линии для профилактики М является амитриптилин и кандесартан [22]. Японское общество головной боли и Американская неврологическая ассоциация подтверждают эффективность амитриптилина как препарата первой линии [23] для лечения М. В небольшом российском исследовании [24] сравнивали эффективность амитриптилина (12,5-25 мг/сут), флуоксетина (10-20 мг/сут) и мапротилина (10-25 мг/сут) у пациентов с М. После курса лечения в течение 12 недель были получены результаты: количество приступов М уменьшилось на 50% и более у 71% пациентов из группы, получавшей амитриптилин, 56% в группе, получавшей флуоксетин и 38% у пациентов, получавших мапротилин. Эффективность флуоксетина показана и в других исследованиях, в одном из которых [25] пациентов с М разделили на 2 группы одна из которых получала флуоксетин в дозе 20 мг/сут, а другая плацебо; через 3 месяца в группе, получавшей флуоксетин, был отмечен положительный результат (по сравнению с плацебо). В научной литературе обсуждалась идея комбинированного применения амитриптилина и флуоксетина с целью профилактики М. В исследовании Krymchantowski A.V. и соавт. применяли амитриптилин в дозе 40 мг/сут в одной группе пациентов с хронической М, в другой – амитриптилин 40 мг/сут и флуоксетин 40 мг/сут [26]. Через 45 дней было достигнуто значительное уменьшение выраженности приступов М, однако значения индекса головной боли (частота приступов х интенсивность приступов) в двух исследуемых группах были статистически незначимыми (Р>0,207). В своем исследовании Tarlaci S. сравнивал эффективность венлафаксина (75-150 мг/сут) и эсциталопрама (10-20 мг/сут) [27]. В исследовании участвовало 93 пациента с М (группа венлафаксина n=35, группа эсциталопрама n =58). Через 3 месяца лечения в группе венлафаксина было отмечено уменьшение частоты (P <0.0001), интенсивности (P <0.0001) и длительности (P <0.0001) головной боли. В группе эсциталопрама были получены следующие данные – уменьшение частоты (P <0.026), длительности (P <0.002), и интенсивности (P <0.027) головной боли по сравнению с исходным уровнем. Оба препарата показали свою эффективность в профилактике мигренозных приступов. В исследовании Adelman L.C. с соавт., которое включало более 100 пациентов, показано, что у 54 % пациентов после 6 месяцев терапии венлафаксином отмечено уменьшение приступов головной боли на 50% и более [28]. Кроме того, было замечено, что нет существенной разницы в эффективности препарата у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами и без них. В другом исследовании Ozyalcin S.N. с соавт. изучали эффективность венлафаксина в профилактике М [29]. Пациентов разбили на три группы: плацебо (n=19), группа, получавшая венлафаксин 75 мг/сут (n=20), и группа, получавшая венлафаксин в дозе 150 мг/сут (n=21). Через 10 недель при оценке результатов терапии в группах, получавших венлафаксин, было отмечено значительное уменьшение частоты и интенсивности головной боли. Помимо большой эффективности, в качестве препарата для терапии хронической боли, венлафаксин обладает рядом дополнительных преимуществ. Во многих исследованиях была показана эффективность препарата в лечении тревоги и депрессии — состояний, высококоморбидных с хронической болью. Кроме того, венлафаксин предоставляет возможность гибкого дозирования. В клинических испытаниях была показана эффективность большого диапазона доз венлафаксина — от 75 до 225 мг в сутки. В дополнение количество препаратов, с которыми может возникнуть нежелательное взаимодействие, у венлафаксина меньше, по сравнению с ТЦА, что делает возможным комбинацию венлафаксина с препаратами других групп для усиления терапевтического эффекта и коррекции коморбидных и сопутствующих заболеваний [30, 31]. Другой АД из группы СИОЗСН дулоксетин, хорошо зарекомендовавший себя при лечении болевой диабетической полинейропатии, также показал эффективность при профилактике М [32]: в исследовании авторы изучали действие этого препарата у пациентов с эпизодической М (4-10 приступов в месяц). Все пациенты (n=22) получали дулоксетин в дозе 60-120 мг/сут (средняя доза 110 мг/сут). Значительное снижение интенсивности, частоты (с 9,2 ± 2,7 в месяц до 4.5 ± 3.4) и продолжительности приступов было отмечено уже через месяц терапии. У 52% пациентов отмечалось уменьшение приступов на 50% и более. Таким образом, профилактика высокими дозами дулоксетина может быть использована у пациентов с мигренозными приступами без аффективных расстройств (депрессии). В другом исследовании Curone M. С соавт. изучали эффективность дулоксетина у пациентов с ХМ и абузусным компонентом. Установлено, что у ряда пациентов (n=14) было выявлено обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и эффективность данного препарата в этой группе пациентов была равна 0. В то время как у пациентов без ОКР (n=36) эффективность через месяц терапии составила 77% (уменьшение выраженности головной боли на 50% и более) [33]. В российском исследовании Артеменко А.Р. с соавт. получены данные об эффективности дулоксетина у пациентов с ХМ и злоупотреблением лекарственными препаратами (n=46) [34]. После 3 месяцев терапии дулоксетином (60 мг/сут) удалось достичь уменьшения дней с головной болью с 25,8±5,3 в месяц до 10,5±3,9 (p <0,001), частота мигренозных приступов уменьшилась с 11,3±3,8 в месяц до 6,8±2,5 (p <0,001), а также удалось уменьшить потребление лекарственных средств с 46,6±14,7 в месяц до 8,5±10,6 (p <0,001). Уменьшение числа дней с головной болью на 50% и больше было отмечено у 50% пациентов. Возможно, более низкое значение эффективности дулоксетина в отечественном исследовании, по-видимому, связано с тем, что в выборке не были идентифицированы пациенты с ОКР, которые оказались резистентными к проводимой терапии. Эффективность сертралина оценивалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании (50 мг/сут в течение первых 4 недель, затем в дозе 100 мг/сут также в течение 4 недель). К сожалению, в данном исследовании (и других таких исследованиях) не было получено достоверного положительного результата в отношении улучшения приступов М при использовании сертралина [35]. В научной литературе представлено описание случая 25-летнего пациента с М и большой депрессией. При попытке назначения многих АД происходила экзацербация приступов М. Применение низких доз миртазапина привело к выраженному клиническому эффекту как в отношении депрессии, так и уменьшения выраженности мигренозных приступов [36]. В своем исследовании Engel E.R. с соавт. оценивали эффективность милнаципрана у пациентов с эпизодической (n=38, кол-во дней с головной болью 9,9) и хронической М (n=7, количество приступов 5,9) [37]. Все пациенты принимали препарат в дозе 100 мг/сут. Через 4 недели были получены следующие результаты: уменьшилось количество дней с головной болью (-4.2 дня; P <0.001) и частота мигренозных приступов (-2.2 дня; P <0.003). Таким образом, милнаципран показал высокую эффективность в отношении профилактики мигренозных и немигренозных головных болей. Bánk J. С соавт. в двойном слепом исследовании сравнивали флувоксамин с амитриптилином у пациентов с ХМ. После курса лечения были получено достоверное уменьшение приступов головной боли и её интенсивности в обеих группах по сравнению с исходным уровнем [38]. В исследовании Colucci D'Amato C. с соавт. сравнивали эффективность флунаризина (5 мг/сут) и циталопрама (20 мг/сут) у 30 пациентов без клинически выраженной депрессии [39]. В группе пациентов, получавших циталопрам, через два месяца лечения было отмечено значительное улучшение течения приступов М, а максимальный результат наблюдался с третьего месяца терапии. Сопоставимый результат был получен в группе, получавшей флунаризин, через 1 месяц терапии с развитием максимального эффекта ко второму месяцу терапии. Пароксетин (20 мг/сут) также показал свою эффективность в отношении профилактики М [40]. Причем противотревожный эффект пароксетина вносил незначительный вклад в отношении уменьшения частоты приступов (уменьшал количество приступов как у пациентов с тревожными расстройствами, так и без них). Применение ингибиторов МАО значительно ограничено их побочными эффектами, а также необходимостью соблюдения специальной диеты. Для профилактики болевых синдромов они практически не применяются. Для всех препаратов, применяемых для профилактического лечения М установлено, что минимальный курс лечения составляет 3 – 6 месяцев [41].
IV. Клинические рекомендации
В США Консорциум по головной боли классифицировал АД на 5 групп по эффективности и доказанности их применения для профилактики ХМ (см. табл. 3).
Изначально считали, что механизм действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) связан с ингибированием транспортера серотонина (SERT) в результате чего увеличивалась концентрация серотонина в синаптической щели. Однако впоследствии выяснилось, что препараты из группы СИОЗС имеют сложный механизм действия. Было установлено, что SERT находится не только на аксоне серотонинергического нейрона, но также на соматодендритной части этого нейрона. В начале терапии СИОЗС ингибируется SERT соматодендритной части нейрона, что приводит к увеличению концентрации серотонина в ней. Затем происходит десенситизация соматодендритной части мембраны серотонинергического нейрона – уменьшается количество серотониновых ауторецепторов. На следующем этапе восстанавливается нормальная импульсная активность нейрона, что усиливает аксональный транспорт серотонина и приводит к увеличению концентрации в аксональной синаптической щели. Далее происходит десенситизация серотониновых постсинаптических рецепторов и восстанавливается нормальная работа серотонинергического синапса.
Все вышеперечисленные стадии восстановления работы серотонинергического синапса требуют некоторого времени, поэтому при приеме СИОЗС вначале проявляются только побочные эффекты лекарственного препарата, связанные с постепенным восстановлением нормальной работы синапса.
Однако, СИОЗС осуществляют свое противоболевое действие через один нейромедиатор – серотонин. В многочисленных исследованиях (см. ниже) СИОЗС уступают по эффективности АД с двойным действием – селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Действие на две моноаминовые системы приближает их по эффективности к ТЦА, однако отсутствие действия на другие рецепторы (см. табл. 1) выгодно отличает их от ТЦА отсутствием многих побочных эффектов, свойственных данной группе препаратов.
Несмотря на вышеперечисленные свойства антидепрессантов, механизм профилактического действия в отношении приступов М остается неясным. Безусловно, что анальгетическое действие АД не зависит от их прямого антидепрессивного эффекта, так как антидепрессанты для профилактики болевых синдромов назначают в небольших дозах (по сравнению с теми, что используют при лечении депрессии), и противоболевой эффект развивается значительно раньше, чем антидепрессивный [18].
III. Антидепрессанты в профилактике мигрени: обзор эффективности
Впервые анальгетический эффект был обнаружен у ТЦА. Они показали хорошую эффективность в отношении многих нозологических форм, сопровождающихся хроническим болевым синдромом. Метаанализ, опубликованный в 2010 году, включивший 37 исследований и 3176 пациентов с головной болью, продемонстрировал уменьшение болевого синдрома на 50% у 40-70% пациентов при приеме ТЦА. Также отмечено нарастание анальгетического эффекта со временем: на 6 месяце оно было выше по сравнению с первым месяцем терапии [19]. Важной информацией для клиницистов является одинаковая эффективность ТЦА как для головной боли напряжения (ГБН) и мигрени (М), так и для смешанной головной боли. В реальной клинической практике, особенно при головной боли ежедневного характера, могут возникать значительные трудности в точной дифференциальной диагностике типа головной боли; ТЦА могут быть назначены при любой из перечисленных головных болей. Проведенный метаанализ позволил также сделать вывод о том, что, несмотря на большое количество побочных эффектов: сухость во рту, неустойчивость, желудочно-кишечные проблемы и др., пациенты, принимающие ТЦА, не отказываются от их приёма чаще, чем при использовании других АД [19].
Одним из первых ТЦА, который стал использоваться для профилактики М, является амитриптилин. Исследования данного препарата ведутся с 1968 года и, несмотря на его побочные эффекты, он остается одним из самых эффективных препаратов [20]. Амитриптилин не только воздействует на болевой синдром при мигрени, но и уменьшает некоторые сопровождающие симптомы. Так, показана высокая эффективность амитриптилина у пациентов с вестибулярной М – при его применении уменьшалась не только частота и тяжесть приступов, но и выраженность головокружения [21].
По данным финских исследователей препаратами первой линии для профилактики М является амитриптилин и кандесартан [22]. Японское общество головной боли и Американская неврологическая ассоциация подтверждают эффективность амитриптилина как препарата первой линии [23] для лечения М. В небольшом российском исследовании [24] сравнивали эффективность амитриптилина (12,5-25 мг/сут), флуоксетина (10-20 мг/сут) и мапротилина (10-25 мг/сут) у пациентов с М. После курса лечения в течение 12 недель были получены результаты: количество приступов М уменьшилось на 50% и более у 71% пациентов из группы, получавшей амитриптилин, 56% в группе, получавшей флуоксетин и 38% у пациентов, получавших мапротилин. Эффективность флуоксетина показана и в других исследованиях, в одном из которых [25] пациентов с М разделили на 2 группы одна из которых получала флуоксетин в дозе 20 мг/сут, а другая плацебо; через 3 месяца в группе, получавшей флуоксетин, был отмечен положительный результат (по сравнению с плацебо). В научной литературе обсуждалась идея комбинированного применения амитриптилина и флуоксетина с целью профилактики М. В исследовании Krymchantowski A.V. и соавт. применяли амитриптилин в дозе 40 мг/сут в одной группе пациентов с хронической М, в другой – амитриптилин 40 мг/сут и флуоксетин 40 мг/сут [26]. Через 45 дней было достигнуто значительное уменьшение выраженности приступов М, однако значения индекса головной боли (частота приступов х интенсивность приступов) в двух исследуемых группах были статистически незначимыми (Р>0,207). В своем исследовании Tarlaci S. сравнивал эффективность венлафаксина (75-150 мг/сут) и эсциталопрама (10-20 мг/сут) [27]. В исследовании участвовало 93 пациента с М (группа венлафаксина n=35, группа эсциталопрама n =58). Через 3 месяца лечения в группе венлафаксина было отмечено уменьшение частоты (P <0.0001), интенсивности (P <0.0001) и длительности (P <0.0001) головной боли. В группе эсциталопрама были получены следующие данные – уменьшение частоты (P <0.026), длительности (P <0.002), и интенсивности (P <0.027) головной боли по сравнению с исходным уровнем. Оба препарата показали свою эффективность в профилактике мигренозных приступов. В исследовании Adelman L.C. с соавт., которое включало более 100 пациентов, показано, что у 54 % пациентов после 6 месяцев терапии венлафаксином отмечено уменьшение приступов головной боли на 50% и более [28]. Кроме того, было замечено, что нет существенной разницы в эффективности препарата у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами и без них. В другом исследовании Ozyalcin S.N. с соавт. изучали эффективность венлафаксина в профилактике М [29]. Пациентов разбили на три группы: плацебо (n=19), группа, получавшая венлафаксин 75 мг/сут (n=20), и группа, получавшая венлафаксин в дозе 150 мг/сут (n=21). Через 10 недель при оценке результатов терапии в группах, получавших венлафаксин, было отмечено значительное уменьшение частоты и интенсивности головной боли. Помимо большой эффективности, в качестве препарата для терапии хронической боли, венлафаксин обладает рядом дополнительных преимуществ. Во многих исследованиях была показана эффективность препарата в лечении тревоги и депрессии — состояний, высококоморбидных с хронической болью. Кроме того, венлафаксин предоставляет возможность гибкого дозирования. В клинических испытаниях была показана эффективность большого диапазона доз венлафаксина — от 75 до 225 мг в сутки. В дополнение количество препаратов, с которыми может возникнуть нежелательное взаимодействие, у венлафаксина меньше, по сравнению с ТЦА, что делает возможным комбинацию венлафаксина с препаратами других групп для усиления терапевтического эффекта и коррекции коморбидных и сопутствующих заболеваний [30, 31]. Другой АД из группы СИОЗСН дулоксетин, хорошо зарекомендовавший себя при лечении болевой диабетической полинейропатии, также показал эффективность при профилактике М [32]: в исследовании авторы изучали действие этого препарата у пациентов с эпизодической М (4-10 приступов в месяц). Все пациенты (n=22) получали дулоксетин в дозе 60-120 мг/сут (средняя доза 110 мг/сут). Значительное снижение интенсивности, частоты (с 9,2 ± 2,7 в месяц до 4.5 ± 3.4) и продолжительности приступов было отмечено уже через месяц терапии. У 52% пациентов отмечалось уменьшение приступов на 50% и более. Таким образом, профилактика высокими дозами дулоксетина может быть использована у пациентов с мигренозными приступами без аффективных расстройств (депрессии). В другом исследовании Curone M. С соавт. изучали эффективность дулоксетина у пациентов с ХМ и абузусным компонентом. Установлено, что у ряда пациентов (n=14) было выявлено обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) и эффективность данного препарата в этой группе пациентов была равна 0. В то время как у пациентов без ОКР (n=36) эффективность через месяц терапии составила 77% (уменьшение выраженности головной боли на 50% и более) [33]. В российском исследовании Артеменко А.Р. с соавт. получены данные об эффективности дулоксетина у пациентов с ХМ и злоупотреблением лекарственными препаратами (n=46) [34]. После 3 месяцев терапии дулоксетином (60 мг/сут) удалось достичь уменьшения дней с головной болью с 25,8±5,3 в месяц до 10,5±3,9 (p <0,001), частота мигренозных приступов уменьшилась с 11,3±3,8 в месяц до 6,8±2,5 (p <0,001), а также удалось уменьшить потребление лекарственных средств с 46,6±14,7 в месяц до 8,5±10,6 (p <0,001). Уменьшение числа дней с головной болью на 50% и больше было отмечено у 50% пациентов. Возможно, более низкое значение эффективности дулоксетина в отечественном исследовании, по-видимому, связано с тем, что в выборке не были идентифицированы пациенты с ОКР, которые оказались резистентными к проводимой терапии. Эффективность сертралина оценивалась в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании (50 мг/сут в течение первых 4 недель, затем в дозе 100 мг/сут также в течение 4 недель). К сожалению, в данном исследовании (и других таких исследованиях) не было получено достоверного положительного результата в отношении улучшения приступов М при использовании сертралина [35]. В научной литературе представлено описание случая 25-летнего пациента с М и большой депрессией. При попытке назначения многих АД происходила экзацербация приступов М. Применение низких доз миртазапина привело к выраженному клиническому эффекту как в отношении депрессии, так и уменьшения выраженности мигренозных приступов [36]. В своем исследовании Engel E.R. с соавт. оценивали эффективность милнаципрана у пациентов с эпизодической (n=38, кол-во дней с головной болью 9,9) и хронической М (n=7, количество приступов 5,9) [37]. Все пациенты принимали препарат в дозе 100 мг/сут. Через 4 недели были получены следующие результаты: уменьшилось количество дней с головной болью (-4.2 дня; P <0.001) и частота мигренозных приступов (-2.2 дня; P <0.003). Таким образом, милнаципран показал высокую эффективность в отношении профилактики мигренозных и немигренозных головных болей. Bánk J. С соавт. в двойном слепом исследовании сравнивали флувоксамин с амитриптилином у пациентов с ХМ. После курса лечения были получено достоверное уменьшение приступов головной боли и её интенсивности в обеих группах по сравнению с исходным уровнем [38]. В исследовании Colucci D'Amato C. с соавт. сравнивали эффективность флунаризина (5 мг/сут) и циталопрама (20 мг/сут) у 30 пациентов без клинически выраженной депрессии [39]. В группе пациентов, получавших циталопрам, через два месяца лечения было отмечено значительное улучшение течения приступов М, а максимальный результат наблюдался с третьего месяца терапии. Сопоставимый результат был получен в группе, получавшей флунаризин, через 1 месяц терапии с развитием максимального эффекта ко второму месяцу терапии. Пароксетин (20 мг/сут) также показал свою эффективность в отношении профилактики М [40]. Причем противотревожный эффект пароксетина вносил незначительный вклад в отношении уменьшения частоты приступов (уменьшал количество приступов как у пациентов с тревожными расстройствами, так и без них). Применение ингибиторов МАО значительно ограничено их побочными эффектами, а также необходимостью соблюдения специальной диеты. Для профилактики болевых синдромов они практически не применяются. Для всех препаратов, применяемых для профилактического лечения М установлено, что минимальный курс лечения составляет 3 – 6 месяцев [41].
IV. Клинические рекомендации
В США Консорциум по головной боли классифицировал АД на 5 групп по эффективности и доказанности их применения для профилактики ХМ (см. табл. 3).
В большинстве стран Европы существуют собственные рекомендации, одобренные национальными неврологическими обществами. Были предприняты попытки создания общеевропейских рекомендаций. По данным Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) наиболее часто назначаемые препараты для профилактического лечения М и их дозы указаны в табл. 4 [42].
В Российских рекомендациях, опубликованных на сайте министерства здравоохранения в 2016 году, АД: амитриптилин и венлафаксин относят ко второй линии терапии. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) не имеют доказательной базы в профилактике М, но могут применяться при сопутствующих психических нарушениях (тревожно-депрессивные расстройства, панические атаки, генерализованное тревожное расстройство) [9] (см. табл. 5).
V. Заключение
По данным метаанализа [19, 43] ТЦА (в частности амитриптилин) обладают самой большой эффективностью в отношении профилактики приступов М. Амитриптилин также обладает достаточно низкой стоимостью, но выраженные побочные эффекты ограничивают возможности его применения у пациентов с М. Из группы СИОЗСН заслуживает внимания венлафаксин – в дозе <150 мг/сут он проявляет свойства СИОЗС, при увеличении дозы (>150 мг/сут) он оказывает свое действие не только на серотонинергические синапсы, но также ингибирует обратный захват норадреналина, что обусловливает более выраженный эффект при лечении хронической боли, чем воздействие только на серотониновое звено [44]. АД с двойным механизмом оказывают более длительное обезболивающее действие, чем те, что воздействуют только на одну из аминергических систем [45]. Кроме того, венлафаксин взаимодействует с опиоидными рецепторами (mu-, kappa-1, kappa-3 и дельта- подтипы опиоидных рецепторов), что повышает болевой порог [46]. В больших дозах анальгетический эффект венлафаксина сопоставим с эффектом амитриптилина. Особую роль имеет также лекарственная форма вещества. Препараты пролонгированного действия лучше переносятся, имеют линейную фармакокинетику (нет пика концентрации лекарственного вещества), а также действуют в течение 24 часов [47]. Дулоксетин – препарат официально зарегистрирован для лечения болевых синдромов (болевая диабетическая полиневропатия); в стандартной дозировке 60 мг/сут способен вызвать хороший регресс головных болей уже в течение первого месяца приема препарата не зависимо от сопутствующей депрессии, однако, при М изучен недостаточно. Антидепрессанты СИОЗС обладают наименьшими противоболевыми свойствами при профилактике М, так как оказывают эффект только через серотонинергические механизмы, в связи с чем не входят в стандартную профилактическую терапию. Наиболее часто и с положительным эффектом при М использовали флуоксетин. Эсциталопрам также может быть эффективен у пациентов с М; его особый состав (S-изомер) позволяет добиться клинического эффекта, применяя минимальные дозы препарата. Это может быть особо востребовано у пациентов с сочетанной патологией. СИОЗС являются препаратами первого ряда при лечении панических атак. В то же время известно, что паническое расстройство в 3,76 раза чаще выявляется у пациентов с М по сравнению с лицами, не страдающими М [48]. Поэтому при лечении пациентов с М и паническими расстройствами врач становится перед выбором: назначение препаратов первой линии для лечения М неэффективно для лечения панических атак, и, напротив, препараты, эффективные для лечения панических атак (СИОЗС) показали низкую эффективность в отношении приступов М. Этот обстоятельство оправдывает назначение АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) этой группе пациентов (М с паническими атаками), т. к. СИОЗСН показали свою эффективность в отношении лечения хронических болевых синдромов, а также панических атак. По данным Американской Ассоциации Психиатров и Американского общества неврологов (Американского общества головной боли) только препарат венлафаксин входит в рекомендации для лечения как панических атак, так и М [49, 50].
Применение триптанов для купирования мигренозного приступа и использование антидепрессантов СИОЗС и СИОЗСН следует осуществлять с большой осторожностью из- за их синергичного воздействия на серотониновые синапсы. Совместный прием может приводить к развитию такой нежелательной и опасной для жизни реакции как серотониновый синдром, который проявляется оглушенностью, галлюцинациями, судорожными приступами, значительной лабильностью артериального давления, тахикардией, потливостью, нечеткостью зрения, мышечными спазмами, тремором, нарушением координации, болью в желудке, тошнотой, рвотой и диарей [51]. Американской ассоциацией FDA описано 27 случаев серотонинового синдрома при совместном приеме триптанов и СИОЗС/СИОЗСН, причем половине пациентов потребовалась госпитализация [52].
По данным метаанализа [19, 43] ТЦА (в частности амитриптилин) обладают самой большой эффективностью в отношении профилактики приступов М. Амитриптилин также обладает достаточно низкой стоимостью, но выраженные побочные эффекты ограничивают возможности его применения у пациентов с М. Из группы СИОЗСН заслуживает внимания венлафаксин – в дозе <150 мг/сут он проявляет свойства СИОЗС, при увеличении дозы (>150 мг/сут) он оказывает свое действие не только на серотонинергические синапсы, но также ингибирует обратный захват норадреналина, что обусловливает более выраженный эффект при лечении хронической боли, чем воздействие только на серотониновое звено [44]. АД с двойным механизмом оказывают более длительное обезболивающее действие, чем те, что воздействуют только на одну из аминергических систем [45]. Кроме того, венлафаксин взаимодействует с опиоидными рецепторами (mu-, kappa-1, kappa-3 и дельта- подтипы опиоидных рецепторов), что повышает болевой порог [46]. В больших дозах анальгетический эффект венлафаксина сопоставим с эффектом амитриптилина. Особую роль имеет также лекарственная форма вещества. Препараты пролонгированного действия лучше переносятся, имеют линейную фармакокинетику (нет пика концентрации лекарственного вещества), а также действуют в течение 24 часов [47]. Дулоксетин – препарат официально зарегистрирован для лечения болевых синдромов (болевая диабетическая полиневропатия); в стандартной дозировке 60 мг/сут способен вызвать хороший регресс головных болей уже в течение первого месяца приема препарата не зависимо от сопутствующей депрессии, однако, при М изучен недостаточно. Антидепрессанты СИОЗС обладают наименьшими противоболевыми свойствами при профилактике М, так как оказывают эффект только через серотонинергические механизмы, в связи с чем не входят в стандартную профилактическую терапию. Наиболее часто и с положительным эффектом при М использовали флуоксетин. Эсциталопрам также может быть эффективен у пациентов с М; его особый состав (S-изомер) позволяет добиться клинического эффекта, применяя минимальные дозы препарата. Это может быть особо востребовано у пациентов с сочетанной патологией. СИОЗС являются препаратами первого ряда при лечении панических атак. В то же время известно, что паническое расстройство в 3,76 раза чаще выявляется у пациентов с М по сравнению с лицами, не страдающими М [48]. Поэтому при лечении пациентов с М и паническими расстройствами врач становится перед выбором: назначение препаратов первой линии для лечения М неэффективно для лечения панических атак, и, напротив, препараты, эффективные для лечения панических атак (СИОЗС) показали низкую эффективность в отношении приступов М. Этот обстоятельство оправдывает назначение АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) этой группе пациентов (М с паническими атаками), т. к. СИОЗСН показали свою эффективность в отношении лечения хронических болевых синдромов, а также панических атак. По данным Американской Ассоциации Психиатров и Американского общества неврологов (Американского общества головной боли) только препарат венлафаксин входит в рекомендации для лечения как панических атак, так и М [49, 50].
Применение триптанов для купирования мигренозного приступа и использование антидепрессантов СИОЗС и СИОЗСН следует осуществлять с большой осторожностью из- за их синергичного воздействия на серотониновые синапсы. Совместный прием может приводить к развитию такой нежелательной и опасной для жизни реакции как серотониновый синдром, который проявляется оглушенностью, галлюцинациями, судорожными приступами, значительной лабильностью артериального давления, тахикардией, потливостью, нечеткостью зрения, мышечными спазмами, тремором, нарушением координации, болью в желудке, тошнотой, рвотой и диарей [51]. Американской ассоциацией FDA описано 27 случаев серотонинового синдрома при совместном приеме триптанов и СИОЗС/СИОЗСН, причем половине пациентов потребовалась госпитализация [52].
VI. Выводы:
- Антидепрессанты должны назначаться в профилактической терапии мигрени с учетом коморбидных заболеваний. Отсутствие депрессии не является противопоказанием для назначения антидепрессантов, т.к. анальгетический эффект антидепрессантов развивается не зависимо от антидепрессивного эффекта. Антидепрессанты, вопреки ложному предубеждению врачей и пациентов, достаточно хорошо переносятся. Комплаентность пациентов, принимающих антидепрессанты, не отличается от комплаентности пациентов, принимающих антиконвульсанты и антигипертензивные препараты.
- Антидепрессанты назначаются в относительно небольших дозах (по сравнению с таковыми при лечении депрессивных расстройств) для модуляции собственной антиноцицептивной системы, усиления нисходящего активирующего влияния ЦНС, уменьшения центральной и периферической сенситизации, активации синапто- и нейрогенеза (нейропластичности).
- В настоящее время нет крупных исследований, посвященных проблеме профилактики мигренозных приступов с использованием антидепрессантов. Это связано с тем обстоятельством, что основным показанием для назначения антидепрессантов являются депрессивные расстройства.
- Антидепрессанты применяются для профилактики мигрени за рамками официальных инструкций к препаратам ("off-label"), что ограничивает возможности проведения крупных исследований, отвечающим критериям доказательной медицины. Однако имеющиеся данные говорят об эффективности препаратов данной группы.
Макаров С.А., Филатова Е.Г. Антидепрессанты в профилактике мигрени. Медицинский алфавит № 15 / 2017, том № 2 Неврология и психиатрия. С. 33-38
Список литературы:
1. Buse DC, Manack AN, Fanning KM, et al. Chronic migraine prevalence, disability, and sociodemographic factors: Results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache 2012; 52: 1456-1470.
2. Куцемелов И. Б., Табеева Г. Р. Эпидемиология первичных головных болей. Боль, 2004; 4(5):25–31.
3. Осипова В.В. Головные боли. В: Боль (практическое руководство для врачей) / Под редакцией Н.Н.Яхно, М.Л.Кукушкина. М.: Издательство РАМН, 2011. 512 с.
4. Артеменко А.Р., Куренков А.Л., Антипова О.С. «Диагностика и лечение хронической мигрени». Москва, Горячая линия – Телеком, 2014, 206 с.
5. Blumenfeld, A., Varon, S., Wilcox, T., Buse, D., Kawata, A., Manack, A.,Lipton, R. (2010). Disability, HRQoL and resource use among chronic and episodic migraineurs: Results from the International Burden of Migraine Study (IBMS). Cephalalgia, 31(3), 301–315.
6. Silberstain SD, Holland S, Freitag F, et al. Evidence-based guideline update: Pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: Report of the Quality Standarts Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012; 78: 1337-1345.
7. Colombo B, Annovazzi PO, Comi G. Therapy of primary headaches: the role of antidepressants. Neurol Sci. 2004 Oct;25 Suppl 3: S171-5.
8. Antonaci F, Dumitrache C, De Cillis I, Allena M. A review of current European treatment guidelines for migraine. The Journal of Headache and Pain. 2010;11(1):13-19.
9. Клинические рекомендации «Мигрень у взрослых». Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=199#/text. Ссылка активна на 11.04.17.
10. Dimatteo MR. Variations in patients' adherence to medical recommendations: A quantitative review of 50 years of research. Med Care 2004; 42: 200-209
11. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia. 2015 May;35(6):478-88.
12. Вейн А.М., Вонесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике. 3-е издание.МИА. Москва. 2007 197 с.
13. Latisheva N., Kurenkov A., Filatova E. Evidence of persistent central sensitization in chronic headaches: a multi-metod study J. Headache Pain 2008, N9, p. 295-300
14. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application / Stephen M. Stahl; with illustrations by Nancy Muntner. – 4th ed.
15. Silberstein SD, Goadsby PJ. Migraine: preventive treatment. Cephalalgia 2002; 22:491-512.
16. Tawio YO, Levine JD. Furter confirmation of the role of adenyl cyclase and of cAMF-depent protein kinase in primary afferent hyperalgesia. Neuroscience 44:131-135.
17. Smith H., C., G. McCleane. Antidepressants as Analgesics. Practical Management of Pain, 38, 530-542.e4
18. Gray RN, Goslin RE, McCrory DC, Eberlein K, Tulsky J, Hasselblad V. Drug Treatments for the Prevention of Migraine Headache. Rockville (MD): Agency for Health Care Policy and Research (US); 1999 Feb.
19. Jackson JL, Shimeall W, Sessums L, Dezee KJ, Becher D, Diemer M, Berbano E, O'Malley PG. Tricyclic antidepressants and headaches: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010 Oct 20;341:c5222.
20. Magyar M, Csépány É, Gyüre T, Bozsik G, Bereczki D, Ertsey C. Tricyclic antidepressant therapy in headache. Neuropsychopharmacol Hung. 2015 Dec;17(4):177-82.
21. Salmito MC, Duarte JA, Morganti LO, Brandão PV, Nakao BH, Villa TR, Ganança FF. Prophylactic treatment of vestibular migraine. Braz J Otorhinolaryngol. 2016 Jun 2. pii: S1808-8694(16)30103-3.
22. Update on Current Care Guideline: Migraine. Duodecim. 2015;131(19):1823-5.
23. Nagata E. Antidepressants in migraine prophylaxis. Brain Nerve. 2009 Oct;61(10):1131-4.
24. Amelin AV, Skoromets AA, Korenko LA, Tumelevich BCh, Gonchar MA. [A comparative efficiency of amitriptyline, fluoxetine and maprotiline in prevention of migraine in attack-free period]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2000;100(8):20-3.
25. d'Amato CC, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Nasta A. Fluoxetine for migraine prophylaxis: a double-blind trial. Headache. 1999 Nov-Dec;39(10):716-9.
26. Krymchantowski AV, Silva MT, Barbosa JS, Alves LA. Amitriptyline versus amitriptyline combined with fluoxetine in the preventative treatment of transformed migraine: a double-blind study. Headache. 2002 Jun;42(6):510-4.
27. Tarlaci S. Escitalopram and venlafaxine for the prophylaxis of migraine headache without mood disorders. Clin Neuropharmacol. 2009 Sep-Oct;32(5):254-8.
28. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxine extended release (XR) for the prophylaxis of migraine and tension-type headache: A retrospective study in a clinical setting. Headache. 2000 Jul-Aug;40(7):572-80.
29. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine. Headache. 2005 Feb;45(2):144-52.
30. Латышева Н.В., Филатова Е.Г. Эффективность Венлафаксина при хронической ежедневной головной боли. Лечение нервных болезней. 2008, № 1 (33) стр. 26-32.
31. Латышева Н.В. Венлафаксин в лечении хронической боли. Лечение заболеваний нервной системы. 2013; №2 (12), с. 24-29.
32. Young WB, Bradley KC, Anjum MW, Gebeline-Myers C. Duloxetine prophylaxis for episodic migraine in persons without depression: a prospective study. Headache. 2013 Oct;53(9):1430-7.
33. Curone M, Tullo V, Savino M, Proietti-Cecchini A, Bussone G, D'Amico D. Outcome of patients with chronic migraine with medication overuse and depression after duloxetine: influence of coexisting obsessive compulsive disorder. Neurol Sci. 2013 May;34 Suppl 1: S175-7.
34. Artemenko AR, Kurenkov AL, Nikitin SS, Filatova EG. [Duloxetine in the treatment of chronic migraine]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2010;110(1):49-54.
35. Landy S, McGinnis J, Curlin D, Laizure SC. Selective serotonin reuptake inhibitors for migraine prophylaxis. Headache. 1999 Jan;39(1):28-32.
36. Lévy E, Margolese HC. Migraine headache prophylaxis and treatment with low-dose mirtazapine. Int Clin Psychopharmacol. 2003 Sep;18(5):301-3.
37. Engel ER, Kudrow D, Rapoport AM. A prospective, open-label study of milnacipran in the prevention of headache in patients with episodic or chronic migraine. Neurol Sci. 2014 Mar;35(3):429-35. doi: 10.1007/s10072-013-1536-0. Epub 2013 Sep 13.
38. Bánk J. A comparative study of amitriptyline and fluvoxamine in migraine prophylaxis. Headache. 1994 Sep;34(8):476-8.
39. Colucci D'Amato C, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Ruggiero A. Migraine prophylactic therapy: citalopram versus flunarizine. Headache Q. 2000. 11:213-215.
40. Park HJ, Lee ST, Shim JY, Kim B, Hwang SH, Kim SH, Park JE, Park JH, Jung SH, Ahn JY, Chu K, Kim M. The Effect of Paroxetine on the Reduction of Migraine Frequency is Independent of Its Anxiolytic Effect. J Clin Neurol. 2006 Dec;2(4):246-51.
41. Silberstein SD. The US Headache Consortium. Practice Parametr: Evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review). Neurology. 2000; 55:754-762.
42. Evers S, Afra J, Frese A, et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine—report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2009;16:968–981..
43. Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, Eldredge C, Collier W, Gradall A, Sehgal N, Kuester J. A Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. PLoS One. 2015 Jul 14;10(7): e0130733.
44. Redrobe JP, Bourin M, Colombel MC, Baker GB. Dose-dependent noradrenergic and serotonergic properties of venlafaxine in animal models indicative of antidepressant activity. Psychopharmacology (Berl). 1998 Jul;138(1):1-8.
45. Макаров С.А., Чурюканов М.В., Чурюканов В.В. Антидепрессанты в лечении боли. Российский журнал боли. 2016. №3-4 (51). с.74-84
46. Gultekin H, Ahmedov V. Role of the opioidergic system and nitric oxide in the analgesic effect of venlafaxine. Yakugaku Zasshi. 2006 Feb;126(2):117-21
47. Cunningham LA. Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Venlafaxine XR 208 Study GroupAnn Clin Psychiatry. 1997 Sep;9(3):157-64.
48. Smitherman TA, Kolivas ED, Bailey JR. Panic disorder and migraine: comorbidity, mechanisms, and clinical implications. Headache. 2013 Jan;53(1):23-45.
49. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Panic Disorder, 2nd edn.Washington, DC: American Psychiatric Association; 2009.
50. Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78:1337-1345.
51. https://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=2136-0,2296-0 Ссылка активна на 25.04.17.
52. U.S. Food and Drug Administration. Information for healthcare professionals: selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), 5-hydroxytryptamine receptor agonists (triptans). FDA ALERT [7/2006]: Potentially life-threatening serotonin syndrome with combined use of SSRIs or SNRIs and triptan medications. July 2006, updated January 21, 2010.
1. Buse DC, Manack AN, Fanning KM, et al. Chronic migraine prevalence, disability, and sociodemographic factors: Results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache 2012; 52: 1456-1470.
2. Куцемелов И. Б., Табеева Г. Р. Эпидемиология первичных головных болей. Боль, 2004; 4(5):25–31.
3. Осипова В.В. Головные боли. В: Боль (практическое руководство для врачей) / Под редакцией Н.Н.Яхно, М.Л.Кукушкина. М.: Издательство РАМН, 2011. 512 с.
4. Артеменко А.Р., Куренков А.Л., Антипова О.С. «Диагностика и лечение хронической мигрени». Москва, Горячая линия – Телеком, 2014, 206 с.
5. Blumenfeld, A., Varon, S., Wilcox, T., Buse, D., Kawata, A., Manack, A.,Lipton, R. (2010). Disability, HRQoL and resource use among chronic and episodic migraineurs: Results from the International Burden of Migraine Study (IBMS). Cephalalgia, 31(3), 301–315.
6. Silberstain SD, Holland S, Freitag F, et al. Evidence-based guideline update: Pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: Report of the Quality Standarts Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012; 78: 1337-1345.
7. Colombo B, Annovazzi PO, Comi G. Therapy of primary headaches: the role of antidepressants. Neurol Sci. 2004 Oct;25 Suppl 3: S171-5.
8. Antonaci F, Dumitrache C, De Cillis I, Allena M. A review of current European treatment guidelines for migraine. The Journal of Headache and Pain. 2010;11(1):13-19.
9. Клинические рекомендации «Мигрень у взрослых». Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=199#/text. Ссылка активна на 11.04.17.
10. Dimatteo MR. Variations in patients' adherence to medical recommendations: A quantitative review of 50 years of research. Med Care 2004; 42: 200-209
11. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia. 2015 May;35(6):478-88.
12. Вейн А.М., Вонесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике. 3-е издание.МИА. Москва. 2007 197 с.
13. Latisheva N., Kurenkov A., Filatova E. Evidence of persistent central sensitization in chronic headaches: a multi-metod study J. Headache Pain 2008, N9, p. 295-300
14. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application / Stephen M. Stahl; with illustrations by Nancy Muntner. – 4th ed.
15. Silberstein SD, Goadsby PJ. Migraine: preventive treatment. Cephalalgia 2002; 22:491-512.
16. Tawio YO, Levine JD. Furter confirmation of the role of adenyl cyclase and of cAMF-depent protein kinase in primary afferent hyperalgesia. Neuroscience 44:131-135.
17. Smith H., C., G. McCleane. Antidepressants as Analgesics. Practical Management of Pain, 38, 530-542.e4
18. Gray RN, Goslin RE, McCrory DC, Eberlein K, Tulsky J, Hasselblad V. Drug Treatments for the Prevention of Migraine Headache. Rockville (MD): Agency for Health Care Policy and Research (US); 1999 Feb.
19. Jackson JL, Shimeall W, Sessums L, Dezee KJ, Becher D, Diemer M, Berbano E, O'Malley PG. Tricyclic antidepressants and headaches: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010 Oct 20;341:c5222.
20. Magyar M, Csépány É, Gyüre T, Bozsik G, Bereczki D, Ertsey C. Tricyclic antidepressant therapy in headache. Neuropsychopharmacol Hung. 2015 Dec;17(4):177-82.
21. Salmito MC, Duarte JA, Morganti LO, Brandão PV, Nakao BH, Villa TR, Ganança FF. Prophylactic treatment of vestibular migraine. Braz J Otorhinolaryngol. 2016 Jun 2. pii: S1808-8694(16)30103-3.
22. Update on Current Care Guideline: Migraine. Duodecim. 2015;131(19):1823-5.
23. Nagata E. Antidepressants in migraine prophylaxis. Brain Nerve. 2009 Oct;61(10):1131-4.
24. Amelin AV, Skoromets AA, Korenko LA, Tumelevich BCh, Gonchar MA. [A comparative efficiency of amitriptyline, fluoxetine and maprotiline in prevention of migraine in attack-free period]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2000;100(8):20-3.
25. d'Amato CC, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Nasta A. Fluoxetine for migraine prophylaxis: a double-blind trial. Headache. 1999 Nov-Dec;39(10):716-9.
26. Krymchantowski AV, Silva MT, Barbosa JS, Alves LA. Amitriptyline versus amitriptyline combined with fluoxetine in the preventative treatment of transformed migraine: a double-blind study. Headache. 2002 Jun;42(6):510-4.
27. Tarlaci S. Escitalopram and venlafaxine for the prophylaxis of migraine headache without mood disorders. Clin Neuropharmacol. 2009 Sep-Oct;32(5):254-8.
28. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxine extended release (XR) for the prophylaxis of migraine and tension-type headache: A retrospective study in a clinical setting. Headache. 2000 Jul-Aug;40(7):572-80.
29. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine. Headache. 2005 Feb;45(2):144-52.
30. Латышева Н.В., Филатова Е.Г. Эффективность Венлафаксина при хронической ежедневной головной боли. Лечение нервных болезней. 2008, № 1 (33) стр. 26-32.
31. Латышева Н.В. Венлафаксин в лечении хронической боли. Лечение заболеваний нервной системы. 2013; №2 (12), с. 24-29.
32. Young WB, Bradley KC, Anjum MW, Gebeline-Myers C. Duloxetine prophylaxis for episodic migraine in persons without depression: a prospective study. Headache. 2013 Oct;53(9):1430-7.
33. Curone M, Tullo V, Savino M, Proietti-Cecchini A, Bussone G, D'Amico D. Outcome of patients with chronic migraine with medication overuse and depression after duloxetine: influence of coexisting obsessive compulsive disorder. Neurol Sci. 2013 May;34 Suppl 1: S175-7.
34. Artemenko AR, Kurenkov AL, Nikitin SS, Filatova EG. [Duloxetine in the treatment of chronic migraine]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S Korsakova. 2010;110(1):49-54.
35. Landy S, McGinnis J, Curlin D, Laizure SC. Selective serotonin reuptake inhibitors for migraine prophylaxis. Headache. 1999 Jan;39(1):28-32.
36. Lévy E, Margolese HC. Migraine headache prophylaxis and treatment with low-dose mirtazapine. Int Clin Psychopharmacol. 2003 Sep;18(5):301-3.
37. Engel ER, Kudrow D, Rapoport AM. A prospective, open-label study of milnacipran in the prevention of headache in patients with episodic or chronic migraine. Neurol Sci. 2014 Mar;35(3):429-35. doi: 10.1007/s10072-013-1536-0. Epub 2013 Sep 13.
38. Bánk J. A comparative study of amitriptyline and fluvoxamine in migraine prophylaxis. Headache. 1994 Sep;34(8):476-8.
39. Colucci D'Amato C, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Ruggiero A. Migraine prophylactic therapy: citalopram versus flunarizine. Headache Q. 2000. 11:213-215.
40. Park HJ, Lee ST, Shim JY, Kim B, Hwang SH, Kim SH, Park JE, Park JH, Jung SH, Ahn JY, Chu K, Kim M. The Effect of Paroxetine on the Reduction of Migraine Frequency is Independent of Its Anxiolytic Effect. J Clin Neurol. 2006 Dec;2(4):246-51.
41. Silberstein SD. The US Headache Consortium. Practice Parametr: Evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review). Neurology. 2000; 55:754-762.
42. Evers S, Afra J, Frese A, et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine—report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2009;16:968–981..
43. Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, Eldredge C, Collier W, Gradall A, Sehgal N, Kuester J. A Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. PLoS One. 2015 Jul 14;10(7): e0130733.
44. Redrobe JP, Bourin M, Colombel MC, Baker GB. Dose-dependent noradrenergic and serotonergic properties of venlafaxine in animal models indicative of antidepressant activity. Psychopharmacology (Berl). 1998 Jul;138(1):1-8.
45. Макаров С.А., Чурюканов М.В., Чурюканов В.В. Антидепрессанты в лечении боли. Российский журнал боли. 2016. №3-4 (51). с.74-84
46. Gultekin H, Ahmedov V. Role of the opioidergic system and nitric oxide in the analgesic effect of venlafaxine. Yakugaku Zasshi. 2006 Feb;126(2):117-21
47. Cunningham LA. Once-daily venlafaxine extended release (XR) and venlafaxine immediate release (IR) in outpatients with major depression. Venlafaxine XR 208 Study GroupAnn Clin Psychiatry. 1997 Sep;9(3):157-64.
48. Smitherman TA, Kolivas ED, Bailey JR. Panic disorder and migraine: comorbidity, mechanisms, and clinical implications. Headache. 2013 Jan;53(1):23-45.
49. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Panic Disorder, 2nd edn.Washington, DC: American Psychiatric Association; 2009.
50. Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78:1337-1345.
51. https://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=2136-0,2296-0 Ссылка активна на 25.04.17.
52. U.S. Food and Drug Administration. Information for healthcare professionals: selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), 5-hydroxytryptamine receptor agonists (triptans). FDA ALERT [7/2006]: Potentially life-threatening serotonin syndrome with combined use of SSRIs or SNRIs and triptan medications. July 2006, updated January 21, 2010.
